高州市人民医院胸外科主治医师肿瘤学博士
研究方向：胸部肿瘤包括肺癌、食管癌、纵隔肿瘤的诊断、外科治疗、综合治疗和个体化治疗。
在Clin Transl Med, Eur J Cardiothorac Surg, Ann Thorac Surg, EJSO等期刊以第一作者发表SCI文章多篇，累计IF共44.6，最高IF=10.6。主持或参与省级课题两项。
ASCO2024解读文献
Oral Abstract 4000:
A phase II/III study of peri-operative nivolumab (nivo) and ipilimumab (ipi) in patients (pts) with locoregional esophageal (E) and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Results of the neoadjuvant pathologic complete response (pCR) rate (ECOG-ACRIN EA2174).
一项关于围手术期纳武利尤单抗（nivo）和伊匹木单抗（ipi）在局部晚期食管腺癌（E）和食管胃交界部（GEJ）腺癌患者中的II/III期研究：新辅助治疗后病理完全缓解率的研究结果（ECOG-ACRIN EA2174）
摘要
背景
即使CROSS研究发现新辅助放化疗能显著改善食管腺癌和食管胃交界部腺癌（E/GEJ腺癌）的肿瘤控制效果及延长生存期，但E/GEJ腺癌的死亡率依然很高。目前研究表明免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗作为晚期患者的一线治疗或免疫单药作为术后辅助治疗都能给患者带来生存获益，但增加ICI能否使新辅助放化疗的疗效锦上添花仍不明确。在此，作为ECOG-ACRIN EA2174研究的一部分内容，本文报道了纳武利尤（nivo）单抗对接受新辅助放化疗的E/GEJ腺癌患者病理完全缓解（pCR）率的影响。
方法
研究入组了分期为T1N1-3M0或T2-3N0-2M0 的局部晚期E/GEJ腺癌，ECOG体力评分0-1分，且同意行食管切除术的患者。该研究依据不同的目的在新辅助治疗和辅助治疗阶段都设计了随机对照试验。在新辅助治疗阶段，入组患者被随机分配到A组（同步接受卡铂、紫杉醇及放疗）或B组（同步接受卡铂、紫杉醇及放疗联合nivo单抗免疫治疗）（图1）。在辅助治疗阶段，患者进行了第二次随机化分配，接受6-12个月的nivo单抗治疗或联合6个月的ipi单抗治疗（图1）。新辅助治疗阶段的主要终点是pCR率。辅助治疗阶段的主要终点是比较nivo单抗与联合ipi单抗的无瘤生存期。
结果
2019年5月至2022年12月，研究入组了275名患者，89.5%为男性，中位年龄65.5岁，其中食管腺癌60.4%，食管胃交界部腺癌39.3%。只有78.5%的患者接受了手术治疗（A组76.1%，B组81.0%）。两组的pCR率没有展现出显著差异（A组：21.0%；B组：24.8%，p=0.27）。手术安全性方面，两组之间的手术并发症发生率相似（A组：28.7%，B组：25.4%）。A组患者中发生率高于5%的G3/4级不良事件分别是：贫血（n=7），吞咽困难（n=9），食管炎（n=7），淋巴细胞减少（n=80），中性细胞减少（n=7），白细胞减少（n=20）。B组患者中发生率高于5% 的G3/4级不良事件分别是：贫血（n=7），吞咽困难（n=8），恶心（n=8），淋巴细胞减少（n=84），中性细胞减少（n=20）。A 组和B组分别发生了 3 例和2例治疗相关死亡。两组的化疗或放疗方面没有显著差异。
结论
在新辅助紫杉醇、卡铂化疗联合放疗的基础上增加nivo单抗不能提高可手术切除E/GEJ腺癌的pCR率。
图1. ECOG-ACRIN EA2174研究路线图
解读
迄今为止，关于局部晚期E/GEJ腺癌患者治疗模式的选择仍然存在争议。
首先，新辅助放化疗能使E/GEJ腺癌患者的生存获益，但获益程度有限。CROSS研究发现相比于单纯手术，放化疗联合手术可显著提高食管癌和食管胃交界部癌患者的生存，但腺癌的获益程度有限（pCR率：腺癌23%，鳞癌49%）[1]。随后，多项Ⅲ期临床试验结果也相继发现相比于新辅助化疗，新辅助放化疗却不能显著改善E/GEJ腺癌患者的总生存期[2-4]。
其次，围术期化疗联合手术的治疗模式崭露头角。无论是MAGIC研究[5]还是FLOT4-AIO研究[6]，都发现相比单纯手术，围术期化疗能显著提高E/GEJ腺癌患者的总生存期。这不禁让我们将围术期化疗与新辅助放化疗进行比较，恰好本次ACSO大会刚发布了ESOPEC研究的结果（一项对比围术期FLOT化疗与CROSS新辅助放化疗治疗食管腺癌的Ⅲ期临床试验）：共入组了438例患者（FLOT：221，CROSS：217），围术期化疗显著提高患者3年总生存率（FLOT：57.4%，CROSS：50.7%；HR：0.70，95CI%：0.53-0.92，p=0.012）。相信ESOPEC研究结果将会对食管腺癌的临床实践甚至临床指南产生影响。值得我们思考的是：将来，放疗会进一步提高食管腺癌围术期化疗的疗效吗？
目前，免疫治疗的出现为E/GEJ腺癌患者的围术期治疗模式注入了新动力。ECOG-ACRIN EA2174是一项Ⅱ/Ⅲ期随机对照临床试验，研究设计具有创新性。在新辅助治疗阶段的随机设计（图1），目的是为了研究放化疗与放化疗联合免疫治疗对患者pCR率的影响（主要研究终点之一）。在辅助治疗阶段的随机设计（图1），目的是为了对比辅助免疫单药治疗与辅助免疫双药治疗对患者无瘤生存期的影响（另外一个主要研究终点）。由于最后的随访数据尚未成熟，因此本次大会仅报道了新辅助治疗阶段的结果。
本研究中期结果发现：联合免疫没有增加新辅助放化疗患者的并发症发生率，也没有提高E/GEJ腺癌患者pCR率（24.8%）。联想到最近的NEOCRTEC1901研究（一项初步探索新辅助特瑞普利单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的Ⅱ期研究）中高达50%的pCR率[7]，新辅助放化疗联合免疫同样在E/GEJ腺癌患者中收效甚微。结合到先前在晚期E/GEJ腺癌患者中进行的Checkmate649、Keynote590临床研究的结果：化疗协同免疫治疗改善晚期腺癌患者总生存期[8, 9]，值得深入探究的是：该研究的初步成果是否暗示了放射治疗在E/GEJ腺癌治疗中可能与免疫疗法存在相互抵抗的效应。
辅助免疫治疗能否成为下一个破局者？Checkmate577研究发现相比于安慰剂对照组，辅助免疫治疗能显著延长新辅助治疗联合手术后仍然存在病理学残留的局部晚期食管癌或食管胃交界部腺癌患者的无瘤生存期[10]（中位DFS：免疫组22.4个月 vs 安慰剂组10.4个月，HR=0.67）。依据ECOG-ACRIN EA2174研究第二阶段的随机设计，在Checkmate577的基础上，将会有一部分pCR患者接受免疫单药或免疫双药联合辅助治疗，那么免疫双药联合辅助治疗（“O+Y”）能否力挽逛澜，成为E/GEJ腺癌患者综合治疗模式中的下一个破局者？期待本研究第二阶段数据发布，为临床医生提供更多的手段来进行更有效的综合治疗。
林万里教授—广东省高州市人民医院
钟健博士翻译的这篇2024年ASCO论文摘要旨在挖掘E/GEJ腺癌患者新辅助治疗以及术后辅助治疗模式的新突破。这篇译文准确无误地传达了原文的意思，语言流畅自然，图文结合的方式让研究方法和研究结果更直观易懂，结合目前E/GEJ腺癌的最新进展，提出个人解读，逻辑清晰，观点鲜明。
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2. Stahl M, Walz MK, Riera-Knorrenschild J, et al. Preoperative chemotherapy versus chemoradiotherapy in locally advanced adenocarcinomas of the oesophagogastric junction (POET): Long-term results of a controlled randomised trial. Eur J Cancer. 2017;81:183-190.
3. von Döbeln GA, Klevebro F, Jacobsen AB, et al. Neoadjuvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for cancer of the esophagus or gastroesophageal junction: long-term results of a randomized clinical trial. Dis Esophagus. 2019;32.
4. Klevebro F, Alexandersson von Döbeln G, Wang N, et al. A randomized clinical trial of neoadjuvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for cancer of the oesophagus or gastro-oesophageal junction. Ann Oncol. 2016;27:660-667.
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