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【35under35】颜朝阳博士：局部晚期食管癌新辅助免疫联合化疗方案新思考

06月08日

作者：颜朝阳

医院：河北医科大学第四医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

颜朝阳

主治医师、博士

河北医科大学第四医院胸外科主治医师
以第一作者发表论文7篇，其中SCI 5篇
承担课题情况：
（1）NRSN2-AS1在食管癌组织中的表达及其对食管癌细胞生物学行为的影响，20220132，河北省医学科学研究课题计划项目，2022-01至2025-01，主持。
（2）FBXL19-AS1在食管鳞癌组织中的表达及其对食管鳞癌细胞生物学行为的影响，20230105，河北省医学科学研究课题计划项目，2023-01至2026-01，主持。
学术奖励情况：
（1）新辅助化疗在食管癌快速康复外科应用的随机对照临床研究，河北省医学科技奖一等奖，第一主研人，（证书编号：221231）

ASCO2024解读文献

Abstract 4075

Neoadjuvant immunotherapy (PD-1) combined with chemotherapy for locally advanced thoracic esophageal carcinoma (EC): A single-arm, open-label, phase II study

局部晚期食管癌新辅助免疫联合化疗方案新思考：新辅助免疫治疗（PD-1）联合化疗在局部晚期胸段食管癌（EC）中的应用：一项单臂、开放标签、II期临床研究

摘要

背景

本研究旨在评估新辅助免疫联合化疗在局部晚期食管患者中应用的有效性和安全性，并探寻与新辅助治疗疗效相关的生物标志物，进而筛选该治疗模式中的最佳获益人群。

方法

本项II期临床研究所纳入的患者为局部晚期食管鳞状细胞癌（临床分期cT1-3N1-3M0），患者的ECOG PS评分为0-1分。所有患者均在接受两个周期的新辅助免疫联合化疗后进行手术，新辅助治疗方案为：帕博利珠单抗/替雷利珠单抗 d1+白蛋白结合型紫杉醇 260mg/m2 d1、d8，q21d。取胃镜活检组织标本和术后组织标本进行RNA测序。本研究的主要结局终点为病理完全缓解(pCR)率，次要结局终点是总缓解率、无事件生存期(EFS)、总生存期(OS)和安全性。同时，也将探索与临床预后相关的生物标志物作为目标。

结果

从2021年1月11日至2022年4月25日，共56例患者入组，其中42例完成新辅助+手术治疗。42例患者中，临床完全缓解率为66.7%(28/42)，部分缓解率为50% (21/42)，总缓解率为78.6%(33/42)。R0切除率为100% (42/42)，pCR率为33.3%(14/42)，肿瘤退缩分级1、2、3级分别为14.3%(6/42)、14.3%(6/42)、71.4%(30/42)。中位随访时间为24.4个月(14.3-33.4个月)，12例(28.6%)患者出现肿瘤复发。随访时间截止到24个月时，14.3%(2/14)的pCR的患者出现肿瘤复发。2年EFS率为54.8% (95%CI,43.4, 66.3%)，2年OS率为81.5% (95%CI,69.4，90.2%)。总体而言，大于3级的新辅助治疗相关不良反应主要为白细胞减少(11.9% [5/42])和血小板减少(4.8% [2/42] )，未出现新辅助治疗相关不良反应死亡病例。本研究对34例患者的组织标本进行了RNA测序分析，根据患者24个月内是否复发分为预后良好组和预后不良组，分析不同治疗效果下的基因表达差异情况。预后不良组的基线组织标本中，PI3K-Akt信号通路相关基因、免疫激活标志物、参与ECM-受体相互作用和黏着斑相关基因存在异常表达。治疗后组织标本中的差异基因富集分析同样验证了这一结果。

结论

PD-1单抗联合顺铂+白蛋白结合型紫杉醇的新辅助治疗方案在局部晚期可切除食管鳞状细胞中应用安全、有效，有较好的推广前景。

临床试验信息：NCT05028231

研究资助信息：国家自然科学基金(82172825)。

解读

食管癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，在世界范围内，其发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中分别排第七位和第六位^[1]。我国是食管癌高发国家，食管鳞状细胞癌是我国食管癌的主要病理亚型，其发病率在食管癌中占90% 以上^[2]。自从荷兰CROSS研究以及我国的NEOCRTEC5010研究发表以来，新辅助放化疗成为欧美各国和我国局部晚期可切除食管癌指南推荐治疗方案^{[3, 4]}。然而，由于心脏等毒副作用、科室协作、手术操作等问题，新辅助放化疗在实际临床应用中比例相对较低。从CROSS研究和5010研究的长期随访来看，仍然有较高比例的患者出现远处转移，这也成为影响食管癌患者长期生存的重要因素。因为JCOG9907和JCOG1109研究的结果，日本将新辅助化疗作为局部晚期可切除食管癌的首选的方案^{[5, 6]}。免疫检查点抑制剂作为创新性系统治疗药物，在晚期食管癌中，已经证实其联合化疗疗效优于单纯化疗。新辅助免疫联合化疗也成为局部晚期可切除食管癌领域的研究热点。目前，已有多项II期临床研究证实新辅助免疫联合化疗的安全性和有效性。此外，2024 年ASCO GI大会公布了全球首个食管癌新辅助免疫治疗Ⅲ期研究（ESCORT-NEO/NCCES01），其结果显示，新辅助免疫联合化疗能显著提高病理完全缓解（pCR）率和主要病理反应（MPR）率。

免疫治疗的崛起使得食管癌围手术期治疗模式百花齐放，在目前的这些临床研究中，药物方案、剂量、给药方式、给药时机的不尽相同，也呈现出一些治疗效果的差异和治疗相关不良反应的区别。本研究旨在证实新辅助免疫（帕博利珠单抗/替雷利珠单抗）联合化疗（顺铂+白蛋白结合型紫杉醇）在局部晚期食管患者中应用的有效性和安全性，其总体pCR率为33.3%，2年EFS率为54.8%，2年OS率为81.5%。在治疗相关的严重不良事件上，本研究的发生率也相对较低，可为食管癌新辅助治疗模式的选择提供新的临床证据。

此外，目前常用的生物标志物，如PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）以及微卫星不稳定等，虽然都能在一定程度预测食管癌新辅助免疫治疗的疗效，但结果并不十分理想。本研究在临床试验的基础上增加了食管癌新辅助免疫治疗相关分子标志物的探索，有利于筛选出更多免疫治疗获益人群。

同时，本研究也存在一定的局限性，如入组例数相对较少，入组患者的新辅助免疫治疗方案并未将帕博利珠单抗和替雷利珠单抗进行区分，随访时间也相对较短，没有长期生存的数据呈现，高pCR率是否能转换为长期生存获益，尚未可知。期待未来能有更多的高质量临床研究，来优化免疫、化疗、靶向等治疗手段在食管癌新辅助治疗中的派兵布阵。

指导老师点评

何明教授—河北医科大学第四医院

食管癌新辅助免疫相关临床研究目前开展广泛，已初见成效。然而，局部晚期食管癌围术期相关的治疗探索仍然任重道远。在不同免疫治疗药物与不同化疗方案的组合中能否选出最佳治疗方案，如何筛选新辅助免疫联合化疗的最佳优势人群、最佳手术时机等问题均需要深入探索。颜朝阳博士对此项II期临床研究的解读思路清晰，内容充实，能够将目前已有的临床研究与本项研究进行细致的横向对比，并提出个人观点，具有一定的科学意义。

【温馨提示】：如果您觉得颜朝阳医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

参考文献

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021, 71(3): 209-249.
[2] He Z, Ke Y. Precision screening for esophageal squamous cell carcinoma in China. Chin J Cancer Res. 2020, 32(6):673-682.
[3] Eyck BM, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. J Clin Oncol. 2021, 39(18):1995-2004.
[4] Yang H, Liu H, Chen Y, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial. J Clin Oncol. 2018, 36(27):2796-2803.
[5] Ando N, Kato H, Igaki H, et al. A randomized trial comparing postoperative adjuvant chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil versus preoperative chemotherapy for localized advanced squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus (JCOG9907). Ann Surg Oncol. 2012, 19(1):68-74.
[6] Nakamura K, Kato K, Igaki H, et al. Three-arm phase III trial comparing cisplatin plus 5-FU (CF) versus docetaxel, cisplatin plus 5-FU (DCF) versus radiotherapy with CF (CF-RT) as preoperative therapy for locally advanced esophageal cancer (JCOG1109, NExT study). Jpn J Clin Oncol. 2013, 43(7):752-5.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长