北京协和医学院临床医学八年制博士
中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心 乳腺外科 副主任医师，硕士生导师
分子肿瘤学全国重点实验室博士后
北京市科技新星
中国抗癌协会·乳腺癌专业委员会青年专家
北京乳腺病防治学会·外科专业委员会/青年学术委员会 秘书长
主持国家自然科学基金2项，获得全国妇幼健康科技奖·自然科学一等奖，以第一或通讯作者发表论文27篇（SCI 24篇），影响因子超过200。
ASCO 2024解读文献
Abstract LBA 507
Prognostic utility of ctDNA detection in the monarchE trial of adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy (ET) in HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer (EBC)
ctDNA检测对monarchE试验中HR阳性/HER2阴性、淋巴结阳性的高风险早期乳腺癌患者的预后预测价值
摘要
背景
MonarchE研究是一项针对高风险的、淋巴结阳性、内分泌受体（HR）阳性/HER2阴性的早期乳腺癌患者的多中心前瞻性随机试验（NCT03155997），研究证实了为期两年的阿贝西利（abemaciclib）联合内分泌治疗相比单独接受内分泌治疗能为患者带来持续的无浸润性疾病生存期（invasive disease-free survival, IDFS）改善（HR=0.680, 5年绝对获益7.6%）。为了更好的预测这部分患者的IDFS事件，本研究探究了monarchE试验中患者的ctDNA检测及其动态变化的复发预测价值。
方法
本研究纳入的患者来自monarchE 试验中的一个高IDFS事件率的亚组（共计1397名患者，包括685人接受阿贝西利联合内分泌治疗和712名患者仅接受内分泌治疗），本研究的IDFS事件率高于monarchE 试验的总体人群（IDFS事件率分别为31% [433/1397] 和18% [992/5637]）。本研究采集了治疗前（基线）和开始治疗后的3、6、24月共四个时间点的患者血液（血浆）样本。对于患者的乳腺癌原发灶和配对的正常组织进行全外显子组测序，根据每名患者的特征性突变对血浆样本进行个体化、基于肿瘤突变的ctDNA检测（Signatera ctDNA assay, Natera, Inc）。
结果
在入组的1397名患者中910名患者（65%）有足够量的血浆样本并完成了肿瘤和配对正常组织的全外显子组测序，全部910名患者均成功进行了ctDNA的检测。在这910名患者中，IDFS的事件率为27%（其中接受阿贝西利联合内分泌治疗组为23% [101/438]，仅接受内分泌治疗组为31% [146/472]）。在检测出ctDNA阳性的患者中（24个月内任何时间点），87%出现了IDFS事件；而ctDNA持续阴性的患者的IDFS事件率仅为15%（表1）。在ctDNA阳性的患者中，ctDNA转阴组、ctDNA阴转阳组、ctDNA持续阳性组的IDFS事件率分别为42%、93%、100%（图1）。ctDNA阳性能够提前预测IDFS的发生，从基线ctDNA阳性到IDFS事件发生的中位事件为12个月。
结论
本研究纳入了monarchE试验中高IDFS事件率的一个亚组，其中ctDNA的检出率较低（<20%）。然而，在24个月中任何时间点的ctDNA阳性均提示预后不良。ctDNA的动态变化能够预测药物治疗效果，相比ctDNA持续阳性的患者，ctDNA转阴的患者具有更低的IDFS事件率，但后者仍具有比ctDNA持续阴性的患者更高的事件率。
临床试验注册号：NCT03155997
表1 monarchE 试验亚组研究中ctDNA阳性率和对应的无浸润性疾病生存（IDFS）事件率
图1 monarchE 试验亚组研究中ctDNA阳性率在24个月内的动态变化和预后相关，ctDNA持续阴性（浅蓝）预后最好，ctDNA阳转阴（深蓝）、ctDNA阴转阳（红色）、ctDNA持续阳性（灰色）三个组预后依次恶化
解读
monarchE研究通过5,637名患者的全球多中心、前瞻性临床试验证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著延长HR阳性/HER2阴性、淋巴结阳性的高风险早期乳腺癌患者的无浸润性疾病生存期（IDFS）[1-3]。因此，该研究也被Nature Reviews Clinical Oncology杂志以“阿贝西利在monarchE中加冕”（Abemaciclib crowned in monarchE）为题专题报道[4]，“monarch”即对应了君主的含义，也说明了CDK4/6抑制剂在高风险的HR阳性早期乳腺癌内分泌治疗中的重要作用。monarchE研究中CDK4/6抑制剂联合内分泌的IDFS获益也在NATALEE研究中得到了验证和拓展[5]。虽然通过CDK4/6抑制剂的联合显著改善了HR阳性高风险早期乳腺癌患者的预后，但这部分人群仍有较高的复发和转移风险，更早、更准确的识别微小残留和复发转移并调整治疗方法对改善这部患者预后其至关重要。
检测血液中循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）是肿瘤液体活检的重要手段之一，越来越多的研究证实其在乳腺癌的疗效评价、微小残留和复发监测中具有潜在应用价值。目前，主要的ctDNA检测方式是基于患者肿瘤已知突变（tumor informed）的检测策略。经典的研究包括2023年发表于Cancer Cell的I-SPY2试验的ctDNA亚组研究[6]，该研究入组了接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者和HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者，并发现新辅助化疗前两类分子分型的ctDNA阳性率分别为91%和69%。较高的ctDNA阳性率和乳腺癌的临床病理特征、恶性程度、以及细胞周期和免疫相关信号通路的mRNA表达谱特征相关。和本研究类似（图1），ctDNA阳性率下降在两个分子分型中都和良好预后相关。
在本研究中，研究者通过对比每名患者的乳腺癌原发灶和配对的正常组织的全外显子组测序数据，筛选特征性的高频体细胞突变，并对基线和治疗后3/6/24月的血浆样本进行多重PCR检测，根据此前2024 AACR会议的报道，检测突变数最多可达16个[7]。尽管如此，乳腺癌缺乏高频突变，且肿瘤内部突变异质性较大，每个突变仅来自一部分乳腺癌细胞亚群，这些都限制了基于突变的乳腺癌ctDNA检测方法的检出率[8]。通过对比本研究中出现IDFS事件的ctDNA阳性和阴性的比例，我们可以得到在24月中ctDNA持续阴性对于复发的预测特异性可以达到97%，但任何时间点ctDNA阳性的敏感性仅为53%（表2）。其原因可能为：1）HR阳性/HER2阴性的早期乳腺癌ctDNA阳性率较低；2）复发病灶可能为新发克隆，而不携带此前在原发灶中检出的突变。
表2 monarchE 试验亚组研究中ctDNA对无浸润性疾病生存（IDFS）事件的预测准确性
为了更好的解决基于突变的策略ctDNA检出敏感性低的问题，笔者认为有以下3种潜在的改进策略。首先，此前研究已在乳腺癌和多种癌症中证实血浆游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）甲基化和片段特征（包含拷贝数变异）能够在更早的肿瘤分期出现（图2），并相对稳定，联合cfDNA多模态信息有助于更早识别乳腺癌的微小残留和复发迹象。其次，结合肿瘤原发灶病理免疫组化信息和转录组特征，判断其ctDNA释放的倾向性，有助于筛选ctDNA监测的适宜人群，降低假阴性率。第三，随着测序价格下降，对于每个时间点的cfDNA进行超高深度的靶向（panel）或者全外显子组测序将成为可能，更多位置的突变的检测也有助于提高检出率。
图2 前期研究证实，基于cfDNA片段组学（A）、甲基化（B）和突变（C）的三种ctDNA鉴定策略在乳腺癌中的检出效果对比，cfDNA片段组学和甲基化对于早期乳腺癌具有更高检出率（部分数据未发表）
总之，本研究基于具有重要临床意义的monarchE研究，证实了基于突变的ctDNA检测对HR阳性/HER2阴性、淋巴结阳性的高风险早期乳腺癌患者具有复发预测价值，并能够更早的预测复发，为此类患者的辅助内分泌治疗提供了一种高特异性的治疗监测方法。然而，本研究并未证实在早期乳腺癌辅助内分泌治疗中进行ctDNA检测能改善生存率，且对于ctDNA阳性患者的治疗调整尚未明确。因此，在早期乳腺癌中如何应用ctDNA检测及其相应的干预策略仍有待进一步研究。
王翔教授—中国医学科学院肿瘤医院
刘嘉琦医生长期从事早期乳腺癌的临床诊疗工作，研究方向聚焦于乳腺癌的ctDNA多模态特征和ctDNA释放机制。本篇翻译和解读选择的是2024年ASCO口头报告中对于HR阳性乳腺癌具有里程碑意义的monarchE试验中关于ctDNA的亚组研究，该研究揭示了对于接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗或单纯接受内分泌治疗的乳腺癌患者，ctDNA检测能够更早预测的复发具有应用价值，具有较高的临床意义和转化价值。本文对于monarchE试验的背景介绍清晰，深挖方法细节，结合此前相关研究和自身研究基础详细解读了ctDNA检测的方法和局限性，并提出了可能的改进方法，具有一定的前瞻性和指导意义。
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1. Johnston, S.R.D., et al., Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol, 2020. 38(34): p. 3987-3998.
2. Johnston, S.R.D., et al., Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2023. 24(1): p. 77-90.
3. Rastogi, P., et al., Adjuvant Abemaciclib Plus Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative, High-Risk Early Breast Cancer: Results From a Preplanned monarchE Overall Survival Interim Analysis, Including 5-Year Efficacy Outcomes. J Clin Oncol, 2024. 42(9): p. 987-993.
4. Killock, D., Abemaciclib crowned in monarchE. Nature Reviews Clinical Oncology, 2022. 19(1): p. 5-5.
5. Slamon, D., et al., Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med, 2024. 390(12): p. 1080-1091.
6. Magbanua, M.J.M., et al., Clinical significance and biology of circulating tumor DNA in high-risk early-stage HER2-negative breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy. Cancer Cell, 2023. 41(6): p. 1091-1102.e4.
7. Loi, S., et al., Abstract PS06-01: Results from a pilot study exploring ctDNA detection using a tumor-informed assay in the monarchE trial of adjuvant abemaciclib with endocrine therapy in HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer. Cancer Research, 2024. 84(9_Supplement): p. PS06-01-PS06-01.
8. Liu, J., Y. Huang, and X. Wang, Mutation-based circulating tumor DNA detection approach for monitoring the therapy response in breast cancer. Journal of the National Cancer Center, 2023.
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