山东省肿瘤医院 乳腺内科 主治医师
北京协和医学院 肿瘤学（专业型）博士
山东省泰山学者青年专家
山东省济南市高层次人才
山东省济南市槐荫区高层次和青年人才发展促进会个人会员
发表论文20余篇，其中SCI收录10余篇，主持省部级课题3项。
2024 ASCO解读文献
Abstract LBA502
A randomized, multicenter, open-label, phase III trial comparing anthracyclines followed by taxane versus anthracyclines followed by taxane plus carboplatin as (neo) adjuvant therapy in patients with early triple-negative breast cancer: Korean Cancer Study Group BR 15-1 PEARLY trial
一项随机、多中心、开放标签的早期三阴性乳腺癌患者的（新）辅助治疗III期PEARLY临床试验：蒽环类药物序贯紫杉烷方案VS.蒽环类药物序贯紫杉烷+卡铂方案
摘要
背景
三阴性乳腺癌（TNBC）因其复发风险高和预后差而闻名。在TNBC的新辅助化疗中，铂类药物的应用改善了病理完全缓解（pCR）。然而，铂类方案是否能带来生存获益仍无定论。PEARLY试验是一项多中心、随机、开放标签的3期临床研究，旨在评估与标准蒽环类药物/紫杉烷方案相比，卡铂联合蒽环类药物/紫杉烷方案作为早期TNBC新辅助或辅助治疗的有效性和安全性。
方法
根据患者淋巴结状态、医疗机构、治疗方案（新辅助vs辅助）和BRCA种系状态进行分层，II期或III期TNBC患者被随机分配到卡铂组或标准治疗组。标准治疗组接受多柔比星联合环磷酰胺（AC）续贯紫杉烷方案。实验组在AC续贯紫杉烷方案中加入卡铂。主要终点是无事件生存期（EFS），其定义为疾病进展或新辅助治疗组不可手术、局部或远处复发、第二原发癌症的发生，或任何原因导致的患者死亡。次要终点包括总生存期（OS）、无侵袭性疾病生存期（IDFS）、无远处复发生存期（DRFS）、pCR率和药物安全性。该试验计划纳入878名患者， EFS的风险比为0.70，检验效能80%，检验水准双侧α=0.05， 5年随访期预计发生248例EFS事件。
结果
2016年1月至2020年6月期间，来自韩国22家医疗机构的868名患者纳入研究。中位51.1个月的随访显示，与对照组相比，卡铂组显著改善了患者的EFS（风险比[HR]=0.68；95%置信区间[CI]=0.50 ~ 0.93；p = 0.017）。5年EFS发生率从74.4%增加至81.9%，差异为7.5%。亚组分析显示，在不同的患者组获益一致。次要终点如IDFS和DRFS也显示卡铂组获益。目前OS结局数据尚不成熟，卡铂组43例（10.2%）死亡，对照组57例（13.1%）死亡（HR=0.66；95% CI: 0.42 ~ 1.01）。卡铂组≥3级的治疗相关不良事件发生率为74.6%（1例因感染死亡），对照组为56.7%（2例因感染和自杀死亡）。
结论
在标准蒽环类药物续贯紫杉烷方案基础上加用卡铂，可显著改善早期TNBC患者的EFS。安全性与每个治疗方案的已知预期一致。
临床试验信息：NCT02441933。
解读
在我国，2022年乳腺癌新发患者数超过35万，近年来，大量的靶向药物改善了患者的生存，如ADC类药物、靶向HER2药物（皮下制剂）、PARP抑制剂、mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂等等。2024年ASCO公布的研究中，大量的试验重点关注新型药物的探索，作为“万花丛中”的PEARLY试验，是一项多中心、随机、开放标签的3期临床研究，旨在评估与标准蒽环类药物/紫杉烷方案相比，卡铂联合蒽环类药物/紫杉烷方案作为早期TNBC新辅助或辅助治疗的有效性和安全性。在三阴性乳腺癌的治疗中，化疗药物（包括卡铂）一直占据极为重要的治疗地位；在本届ASCO中化疗药物的联合方案，卡铂的联合治疗策略同样给我们带来新的诊疗思考。关于卡铂在临床中的应用大致有以下几点思考：
1、卡铂与TNBC新辅助治疗pCR及生存预后
既往的多项研究均显示，卡铂改善TNBC患者的pCR率。GeparSixto试验显示，卡铂联合紫杉加蒽环加贝伐单抗，pCR率从36.9%提高至53.2%，同样的也改善了患者的无疾病生存期（DFS），3年DFS分别为 86.1%对比75.8%。Joanne Mortimer等人报道中，卡铂联合白蛋白紫杉醇方案（NCT01525966）用于早期TNBC的治疗，毒性可控且提高了患者的pCR。CALGB 40603(Alliance)研究中，卡铂联合密集的AC方案，使患者的pCR率显著提高由41%提高至54%；遗憾的是，在=中位7.9年的随访结果显示，卡铂组并没有带来EFS和OS的改善。BrighTNess试验的结果显示：卡铂联合紫杉醇+奥拉帕利组患者pCR率高于紫杉醇单药组（53%对比31%）； 4年随访数据显示，卡铂联合奥拉帕利+紫杉醇组患者的EFS也获得显著改善。PEARLY作为3期临床试验，进一步探索亚洲人群特点，卡铂联合标准的AC续贯T方案，可显著改善早期TNBC患者的EFS。
2、卡铂与TNBC免疫治疗方案新结局
对于卡铂组合方案的探索中，以往的研究也拓展至免疫治疗，且结局惊喜。KEYNOTE-522作为一项三期研究，探索卡铂+紫杉醇续贯蒽环类+环磷酰胺（联合帕博利珠单抗），研究结局获得pCR和EFS双主要终点的阳性结果；基于此，该组合方案成为早期高危TNBC新辅助治疗的标准。
3、卡铂为TNBC辅助治疗带来新选择
除去以往新辅助治疗上的探索外，卡铂在TNBC辅助中，也为治疗带来新的考虑。邵志敏等学者的研究（NCT01216111）发现，相对于CEF-T方案，卡铂联合紫杉醇方案改善了患者的DFS（5年的DFS率为 86.5% vs 80.3%）。袁芃等学者的研究（NCT01150513）也发现，卡铂联合紫杉烷组合方案非劣于蒽环类+环磷酰胺续贯紫杉烷方案，其8年的DFS率分别为81.7%对照78.4%。
在TNBC治疗中，卡铂方案敏感人群的潜在靶点也进行了探索，主要集中于BRCA突变及同源重组修复缺陷（HRD）。TBCRC009研究，相对于BRCA野生型患者，卡铂或顺铂的改善了BRCA1/2突变的ORR（54.5%对比19.7%；p=0.022）。对比HRD阴性患者，HRD阳性TNBC患者，应用含铂方案能改善患者的pCR；但也有研究与此结果并不一致。目前对于以上靶点的探索并未形成共识。PEARLY试验同样基于BRCA状态进行分层随机，避免了BRCA突变状态的干扰。不管怎样，PEARLY试验在亚洲人群公布的结局，进一步奠定了卡铂在早期TNBC患者的治疗地位。
李慧慧教授-山东省肿瘤医院
郑医生解读的最新突破摘要（LBA502）--PEARLY试验，就卡铂在TNBC的新辅助化疗中的价值进行了研究，发现在标准蒽环类药物续贯紫杉烷方案基础上加用卡铂，可显著改善早期TNBC患者的EFS，为卡铂在II期或III期TNBC中的应用提供了强有力的数据支持。该解读全面系统阐述卡铂在TNBC新辅助及辅助阶段的研究并分析了敏感人群的潜在靶点探索，逻辑清晰，观点鲜明，为后续深入研究卡铂联合方案在TNBC中的应用价值及获益人群奠定了基础、指明了方向。
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