浙江大学医学院临床医学院特聘副研究员
浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科医师
科研成果：
在Advanced Science 、Cancer Letters等杂志发表多篇研究论文
主持国家自然科学基金青年科学基金项目1项
曾获中华医学会呼吸病学年会优秀论文一等奖、浙江大学优秀博士学位论文、浙大二院青年科研先锋奖
ASCO2024解读文献
Abstract 8508
Ivonescimab combined with chemotherapy in patients with EGFR-mutant non-squamous non-small cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor treatment (HARMONi-A): A randomized, double-blind, multi-center, phase 3 trial
依沃西单抗联合化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非鳞非小细胞肺癌(HARMONi-A): 一项随机、双盲、多中心III期临床研究
摘要
背景
依沃西单抗是一种PD-1/VEGF双特异性抗体。先前的I/II期临床研究显示依沃西单抗对既往EGFR- TKIs治疗失败的EGFR突变NSCLC患者有潜在疗效。这项III期临床研究旨在评估和确认依沃西单抗联合化疗与单独化疗在该类人群中的疗效和安全性。
方法
将患者按1∶1的比例随机分为两组，一组接受依沃西单抗 (20 mg/kg) +培美曲塞(500 mg/m2) +卡铂(AUC 5)化疗，另一组接受安慰剂+化疗，每三周一次，共四个周期，根据是否接受过第三代EGFR-TKIs治疗(接受vs未接受)和是否有脑转移(存在vs不存在)进行分层，随后接受依沃西单抗+培美曲塞或安慰剂+培美曲塞的维持治疗。主要研究终点为独立放射学审查委员会(IRRC)根据RECIST v1.1标准评估的意向性治疗(ITT)人群的无进展生存期(PFS)。本文报告了第一次期中分析的结果。
结果
共计322例患者被随机分组（依沃西单抗+化疗组161例，安慰剂+化疗组161例）。分别有86.3%和85.1%的患者接受/未接受过第三代EGFR-TKIs治疗，21.7%和23.0%的患者有/无脑转移。截至2023年3月10日，中位随访时间为7.89个月。依沃西单抗+化疗组的PFS显著改善（HR 0.46 [0.34,0.62]，P<0.0001）。依沃西单抗组和单独化疗组的中位PFS （95%CI）分别为7.06m（5.85, 8.74）和4.80m（4.21, 5.55）。预设的亚组分析显示，在几乎所有亚组中，依沃西单抗组的PFS获益均优于安慰剂组，包括第三代EGFR-TKIs治疗后进展的患者（HR 0.48, 95% CI 0.35-0.66）、有脑转移的患者（HR 0.40, 0.22-0.73）、EGFR 19外显子缺失突变的患者（HR 0.48, 0.32-0.73）和T790M突变阳性的患者（HR 0.22, 0.09-0.54）。依沃西单抗组和安慰剂组患者的ORR分别为50.6%和35.4%。分别有99例（61.5%）和79例（49.1%）患者发生了≥3级治疗期不良事件（TEAE），最常见的≥3级TEAE为化疗相关不良事件。分别有10例（6.2%）和4例（2.5%）患者发生了≥3级免疫相关不良事件。分别有5例 （3.1%）和4例（2.5%）患者发生了≥3级VEGF阻断不良事件。
结论
依沃西单抗联合化疗显著改善了EGFR-TKIs治疗失败NSCLC患者的PFS，同时保持了可控的安全性特征。
临床试验信息: NCT05184712
解读
双剑合一：依沃西单抗会给EGFR-TKIs耐药非鳞NSCLC患者带来新的曙光吗？
1. 依沃西单抗 (AK112/SMT112)药物设计基础
PD-1主要表达于T细胞表面，肿瘤细胞可通过与PD-1结合抑制T细胞杀伤作用，促进免疫逃逸。血管内皮生长因子（VEGF）广泛表达于实体瘤，可促进肿瘤血管生成，并抑制抗肿瘤免疫效应。靶向PD-1的免疫治疗与靶向VEGF的抗血管生成治疗具有显著协同作用，PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌和肝细胞癌中显示出强大的疗效，但也存在不可忽视的毒性问题。依沃西单抗是首个同时靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体。临床前研究表明，依沃西单抗能与VEGF形成稳定可溶性复合物，加强其与PD-1的结合活性，促进PD-1内化，强化PD-1/PD-L1信号阻滞。在体外模拟研究中，当有VEGF-A存在时，依沃西单抗与PD-1的结合能力可提升18倍以上；当有PD-1存在时，依沃西单抗与VEGF-A的结合能力可提升4倍以上。研究者还将依沃西单抗分别与贝伐珠单抗和纳武利尤单抗进行对比，发现依沃西单抗与人VEGF和PD-1的亲和力更好或相当。因此从临床前数据看，依沃西单抗能够更有效的同时阻断PD-1通路和VEGF通路，增强抗肿瘤活性，实现 1+1>2 的疗效。
2. 免疫+抗血管生成方案治疗EGFR突变NSCLC患者的研究现状
既往认为EGFR突变NSCLC患者并不能从PD-1/PD-L1通路阻断中获益，这可能与EGFR突变的肿瘤微环境中较低的免疫浸润有关。然而，随着治疗方案的优化及临床试验的开展，免疫治疗为EGFR突变患者带来了新希望，免疫+抗血管生成的联合方案因其协同增效作用获得众多研究者青睐。
IMpower-150研究纳入了EGFR突变的非鳞NSCLC患者，ABCP组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）的中位OS较BCP组（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）、ACP组（阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇）延长（26.1 vs 20.3 vs 21.4个月）；在EGFR敏感性突变亚组分析中，ABCP组相较于BCP组、ACP组OS获益更显著（29.4 vs 18.1 vs 19.0个月）。值得注意的是，Impower-151中国研究并未复制出IMpower-150阳性结果，该研究纳入了既往未接受过化疗的转移性非鳞NSCLC患者，在EGFR或ALK阳性亚组，ABCP 和BCP组的PFS相似（8.5 vs 8.3个月；HR=0.86），而在野生型亚组，两组PFS在数值上有所差异（10.4 vs 7.0个月；HR=0.81）。而在另一项IMpower-150衍生出的ATTLAS研究，纳入了TKI治疗后进展的EGFR或ALK突变NSCLC患者，相较于PC组，ABCP组可显著延长患者的PFS（8.5 vs 5.6个月；HR：0.62；P=0.004）。
ORIENT-31研究纳入了经EGFR-TKIs治疗失败的EGFR突变非鳞NSCLC患者，第二次期中分析显示A组（信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物IBI305+顺铂+培美曲塞）与C组（单纯化疗）相比，主要研究终点PFS显著改善（7.2 vs. 4.3个月；HR：0.51；P＜0.0001），且A组显示出一定的生存获益，在生活质量（QLQ-C30评分）延缓至恶化时间上亦显示出临床获益。
本文的HARMONi-A研究入组了322例EGFR-TKIs治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者，尽管有86%的患者接受过三代EGFR-TKIs治疗，22.4%的患者存在脑转移，相较于安慰剂组，依沃西单抗组的PFS获益显著（7.1个月 vs. 4.8个月；HR=0.46；P <0.001）。在进一步的亚组分析中，依沃西单抗组的PFS获益均优于安慰剂组，包括第三代EGFR-TKIs治疗后进展、有脑转移、EGFR 19外显子缺失突变、T790M突变阳性等。并且初步的OS分析显示：与安慰剂组相比，依沃西单抗组的OS 有明显的延长趋势，降低死亡风险20%（HR=0.8；95% CI：0.59，1.08）。
因此，免疫+抗血管生成方案治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效尚存在争议。依沃西单抗联合化疗在HARMONi-A研究中展现出更好的抗肿瘤作用，数据令人鼓舞，为EGFR-TKIs耐药的EGFR突变NSCLC患者带来了新的治疗选择。而对于依沃西单抗是否能打败包括信迪利单抗在内的其他药物，成为EGFR-TKIs耐药NSCLC患者的首选药物，则需要最终的总体生存数据胜出及更进一步的临床试验验证。
3. 依沃西单抗具有可控的安全性
依沃西单抗的安全性是临床关注的重点。PD-1和VEGF在肿瘤微环境中的表达量远高于正常组织，四价结构的依沃西单抗能与二聚体VEGF和PD-1形成大型复合物，在肿瘤微环境中富集，而在正常组织中分布较少，从而降低脱靶效应引起的毒性。HARMONi-A研究中，依沃西单抗组3级以上不良事件总体发生率为54%，其中最主要表现为化疗相关不良事件，包括白细胞减少、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等；3级以上免疫相关不良事件有10 例(6.2%)；3级以上VEGF阻断相关不良事件有5例(3.1%)，与安慰剂组几乎相当，并且依沃西单抗联合化疗未增加新的免疫相关的不良反应和VEGF靶点相关的AESI发生率。更重要的是，相较于IMpower-150研究ABCP组66.7%、ORIENT-31研究四药联用组56%的3级以上不良事件发生率，依沃西单抗表现出更佳或相当的安全性。
4. 依沃西单抗联合治疗的获益人群如何选择？
对免疫治疗疗效的预测，PD-1/PD-L1的表达水平、肿瘤突变负荷、肿瘤新抗原在一定程度上可以筛选获益人群。HARMONi-5 1b期研究将依沃西单抗用于未经免疫治疗的晚期或转移NSCLC患者，发现PD-L1 TPS<1%、≥1%和≥50%患者的ORR分别为14.7%、51.4%和57.1%，提示PD-L1阳性患者对依沃西单抗单药治疗的效果更好。而在近期公布的HARMONi-2研究将依沃西单抗对比帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性NSCLC，依沃西单抗在PD-L1 TPS 1-49%和PD-L1 TPS ≥50%的人群中，PFS获益均非常显著。然而，在EGFR突变NCSLC患者中，可能由于肿瘤突变负荷偏低，PD-L1蛋白表达波动范围较大，免疫治疗的有效率偏低，疗效不尽人意，PD-1/PD-L1能否作为EGFR突变NSCLC对依沃西单抗有效的标志物需要进一步的研究。此外，肿瘤微环境中的其他成分也可能在免疫治疗的有效性方面发挥着关键作用，目前也还没有生物标志物能够指导抗血管生成药物使用，未来需要结合单细胞测序等基础研究寻找更加有效和特异的预测指标，以精准识别依沃西单抗联合化疗的获益人群。
5. 展望
依沃西单抗是全球首款PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物，其单药或联合治疗在肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等疾病的20余项临床研究正在开展中，有望为肿瘤治疗领域带来新的突破。本研究中依沃西单抗联合化疗可显著延长EGFR-TKIs耐药的EGFR突变NSCLC患者的PFS，展现了较为强大的抗肿瘤活性和安全性，为晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。值得关注的是，依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂已于2024年5月24日通过中国国家药监局批准，用于经EGFR-TKIs治疗后进展的EGFR突变阳性非鳞NSCLC患者的治疗，我们一起期待后续更多的临床研究数据。
夏旸教授—浙江大学医学院附属第二医院
PD（L）1和VEGF均为促进肿瘤发生发展的关键因子，单独靶向PD（L）1或VEGF已经成为抗肿瘤治疗的重要手段。近年来，随着研究的推进，同时阻断PD（L）1和VEGF通路的治疗方案在肿瘤中得到实践和验证。免疫检查点抑制剂+抗血管生成+细胞毒性药物的抗肿瘤策略在EGFR-TKIs耐药的NSCLC中的探索不曾停止，但争议也未曾中断。
伊沃西单抗是首个PD-1/VEGF双靶点抗体，其在EGFR-TKIs耐药NSCLC中的疗效令人期待，Abstract 8508因此成为ASCO 2024会议的明星研究。我们看到相较于单纯化疗，伊沃西单抗联合化疗显著延长了患者的PFS，HR达到0.46，数据令人鼓舞，再次印证双重靶向PD1和VEGF通路在EGFR-TKIs耐药NSCLC的应用价值。
李淼医生从依沃西单抗药物结构着手，分析其结构特点及分别与两个单抗之间的差异，并通过与相关临床研究进行对比，在依沃西单抗的疗效、安全性、受益人群的选择等方面提出了自己的见解。ASCO同期公布的另外一项研究显示，依沃西单抗联合化疗一线治疗晚期胆管癌的疗效较好。这两个研究目前公布出的数据已经充分凸显出该新型药物的优势，双特异性抗体以及基于双特异性抗体ADC药物的研发必将成为未来数年的研究热点。我们期待更多双特异性抗体的数据公布，希望能为晚期肺癌患者提供更多更好的治疗选择
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