同济大学博士、山东大学齐鲁医院博士后
以第一作者发表SCI论文7篇
主持中国博士后科学基金面上项目1项
获国家奖学金2次、同济大学2023年优秀博士学位论文
多次在世界肺癌大会、中国肿瘤学大会等国内外会议汇报交流
ASCO2024解读文献
Abstract LBA 8503
Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study
皇冠洛拉的生存奇迹--洛拉替尼vs克唑替尼治疗晚期ALK+NSCLC初治患者：CROWN研究5年⽆进展⽣存期和安全性
摘要
背景
洛拉替尼是一种可穿透血脑屏障的三代ALK-TKI。在Ⅲ期CROWN研究中，与克唑替尼相比，洛拉替尼可显著改善初治晚期ALK阳性NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和颅内（IC）活性。此次报告了CROWN研究随访5年的长期疗效和安全性结果。
方法
296例初治晚期ALK+NSCLC患者被1:1随机分配为两组，分别接受每日一次100mg洛拉替尼（n=149）或每日两次250mg克唑替尼（n=147）治疗。后续分析展示了研究者评估的疗效、安全性和生物标志物情况。目前尚未进行正式的统计检验。
结果
截至2023年10月31日，149例患者中有74例（50%）仍在接受洛拉替尼治疗、142例患者中有7例（5%）在接受克唑替尼治疗。
洛拉替尼组的中位PFS（95% CI）随访时间为60.个月（57.4-61.6），克唑替尼组为55.1个月（36.8-62.5）；洛拉替尼组的中位PFS（95% CI）未达到（NR；64.3-NR），克唑替尼组为9.1个月（7.4-10.9）（HR=0.19；95% CI，0.13-0.27）。洛拉替尼组的5年PFS率（95% CI）为60%（51-68），克唑替尼组为8%（3-14）。
颅内进展的中位时间（95% CI）洛拉替尼组未达到（NR-NR），克唑替尼组为16.4个月（12.7-21.9）（HR=0.06；95% CI，0.03-0.12）。洛拉替尼组基线无脑转移患者中，114例中有4例在治疗前16个月内发生脑转移进展。
基线脑转移疗效结果见下表。3/4级不良事件（AEs）在洛拉替尼组的发生率为77%，克唑替尼组发生率为57%。因治疗相关不良事件导致洛拉替尼组和克唑替尼组停止治疗的患者分别有5%和6%。安全性数据与先前分析中观察到的一致。
在洛拉替尼治疗结束时收集到的循环肿瘤DNA中（n=31）未检测到新的ALK突变。
结论
在5年随访后，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，这是迄今为止晚期NSCLC中报告的最长PFS。结合长期颅内疗效和安全性表现，以上结果表明洛拉替尼为晚期ALK+NSCLC患者的预后带来了前所未有的改善。
（临床试验信息：NCT03052608）
解读
ALK+NSCLC患者的治疗进展
ALK融合突变型NSCLC是肺癌的一个特殊亚型，在NSCLC中的发生率约为3-7%，常见于腺癌。通常ALK+NSCLC患者预后较差，生存时间仅1年左右，且这部分患者确诊时通常较年轻，是不容忽视的患者群体。随着靶向治疗的发展，第一款靶向ALK融合的药物克唑替尼于2011年上市，PROFILE 1014证实了克唑替尼作为一线治疗的效果显著优于含铂双药化疗，其中位PFS从化疗的7个月提升至11个月[1]。但克唑替尼仍存在一定缺点，如入脑效果差、不良反应大、且不可避免会发生耐药等，因此在2014年第二代ALK抑制剂色瑞替尼上市，随后其他二代药物如阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼等被证实作为一线治疗时其疗效优于一代克唑替尼，将中位PFS从克唑替尼的11个月提升至25-30个月[2-4]。然而，尽管二代抑制剂疗效有所改善，也仍会出现耐药和疾病复发。因此，需要探索新的耐药位点、发开新的药物来解决这些问题。既往研究发现，ALK通路耐药位点分散，目前并未发现明确的优势耐药突变，因此，开发出了对已发现的ALK耐药突变具有最广泛覆盖的第三代ALK抑制剂洛拉替尼。在I期和II期研究中，洛拉替尼在第一/二代ALK抑制剂耐药后表现出较强的抗肿瘤活性[5, 6]，因此率先在后线耐药患者中获批。随着洛拉替尼向一线推进，CROWN研究应运而生。
ALK抑制剂发展时间线
CROWN研究进展
CROWN研究是一项国际多中心、随机、III期临床研究，旨在评估洛拉替尼与克唑替尼在未经治疗的晚期ALK+NSCLC患者中的疗效与安全性。主要纳入标准为年龄≥18或20周岁、组织或细胞病理学确认的局部晚期/转移性NSCLC患者且携带ALK融合突变。该研究共纳入了296名符合条件的受试者，按照1:1随机分为洛拉替尼组和克唑替尼组。主要研究终点为盲态独立中心评估（BICR）下的PFS，次要终点包含OS、研究者评估的PFS、ORR以及药物安全性等指标。
CROWN研究的的研究设计
在第一次数据分析时，克唑替尼组和洛拉替尼组的ORR分别为58%和76%，中位PFS为9.3个月和未达到，HR=0.28，OS尚不成熟[7]。第二次数据分析公布了随访3年的数据，两组的ORR分别为58.5%和77.2%，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，3年PFS率分别为18.9%和63.5% （HR=0.27）[8]。在此次随访5年的数据分析中，两组的ORR分别为63%和81%，洛拉替尼组PFS依然未达到，该组的5年PFS率高达60%[9]，这一数据刷新了晚期ALK+NSCLC生存数据的新高。在颅内病灶控制中，无颅内进展率高达92%，因此其不仅颅内高效，更能让基线没有脑转移的患者有效预防脑转移发生。且安全性与既往报道保持一致。这无疑确定了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC治疗中一骑绝尘的领先地位。
CROWN研究的意义
伴随CROWN研究5年随访数据的公布，晚期实体瘤迎来了史无前例的重大突破，这一超长PFS也是达到了目前晚期NSCLC中已报告的最长PFS，并且根据目前的生存趋势，中位PFS很有可能延长至10年。这些数据实实在在为患者带来了福音，并且也有力说明了晚期ALK+NSCLC患者已经迈向了长生存时代，未来的肿瘤管理模式也会逐步向慢病化管理模式靠拢。这是肺癌治疗里程碑式的进步，也极大缓解了患者、家庭和社会医疗的压力。在超长的PFS、高效的颅内效果和平稳的安全性等全面支持下，洛拉替尼真正为晚期ALK+NSCLC患者群体带来了生存奇迹，使我们对这部分患者的未来充满期待！
陈大卫教授—山东省肿瘤医院
CROWN研究作为今年ASCO 最受期待和瞩目的研究报告之一，得到了众多国内外专家的关注与讨论。宋心宇博士解读的本次CROWN研究5年数据分析精准到位、清晰明了。除本摘要内容外，详尽整理了ALK阳性NSCLC患者的治疗发展及CROWN研究的初始背景、研究目的、设计方法和既往结果汇总，整体梳理了ALK+NSCLC患者的治疗与相应的支持数据。对于了解ALK阳性患者及未来治疗的选择具有较大的意义。ALK+非小细胞肺癌虽然占比不高，但由于患者基数庞大，每年新发病例数是不容忽视的，并且该型肺癌有典型侵袭性，通常会对较为年轻的患者造成影响，尤其脑转移发生率较高，生存质量受到极大挑战，为解决这一问题，ALK抑制剂的出现与迭代为这部分患者带来生存希望，尤其三代ALK抑制剂洛拉替尼，在既往I/II期研究中就展示出较好的结果，在推向一线的CROWN研究中更是一骑绝尘，目前60个月这一史无前例的长生存数据也带给了人们巨大的惊喜，使得更多ALK阳性晚期NCSLC患者与肺癌专家充满了对该型肺癌可获得临床治愈的信心，我们也期待未来10年洛拉替尼更加精彩的数据。
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[1] Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in alk-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014, 371: 2167-2177
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[3] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus crizotinib in alk-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2018, 379: 2027-2039
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[6] Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al. Lorlatinib in patients with alk-positive non-small-cell lung cancer: Results from a global phase 2 study. Lancet Oncol, 2018, 19: 1654-1667
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[8] Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, alk-positive non-small-cell lung cancer: Updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label crown study. Lancet Respir Med, 2023, 11: 354-366
[9] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced alk-positive non-small cell lung cancer: 5-year outcomes from the phase iii crown study. J Clin Oncol, 2024, JCO2400581
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