武汉大学人民医院肿瘤中心 副主任医师
美国乔治城大学博士后
美国乔治华盛顿大学访问学者
武汉大学肿瘤学博士
武汉大学临床医学七年制中法班
学术任职：
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会委员
湖北省临床肿瘤学会肺癌青年专家委员会委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
湖北省临床肿瘤学会肿瘤微环境专家委员会委员
湖北省临床肿瘤学会食管癌专家委员会委员
武汉医学会肿瘤学分会青年委员
武汉医学会放射肿瘤治疗学分会青年委员
科研成果：
在Nature Chemical Biology, Molecular Cell， EMBO Journal，Cancer Letters，Genes&Diseases等国际高水平期刊杂志上发表多篇SCI论文，主持国家自然科学基金青年项目1项，参与国家自然科学基金面上项目3项，主持武汉大学自主科研项目1项，获批国家专利1项，获2023年湖北省优秀科技论文奖，美中抗癌协会学术奖提名。
ASCO2024解读文献
Abstract LBA4:
Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in patients (pts) with unresectable stage (stg) III epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) NSCLC: Primary results of the phase 3 LAURA study.
奥希替尼在不可切除的III期表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者经过根治性放化疗（CRT）后的应用：III期LAURA研究的主要结果
摘要
背景
在不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR突变发生率高达三分之一。对于在同步放化疗（cCRT）后未进展的患者，巩固治疗度度伐利尤单抗是标准治疗（SoC），但针对EGFR突变NSCLC的巩固免疫治疗的益处仍不确定，现有数据有限。奥希替尼（osi）是一种具有中枢神经系统活性的第三代EGFR-TKI，推荐用于EGFR突变的晚期/转移性NSCLC，以及作为可切除EGFR突变NSCLC的辅助治疗。本研究报告了全球双盲、安慰剂（PBO）对照III期LAURA研究（NCT03521154）的主要结果，评估了奥希替尼在不可切除的III期EGFR突变NSCLC患者在根治性CRT后无进展的有效性和安全性。
方法
符合条件的患者：年龄≥18岁（日本≥20岁），WHO体能状态评分0/1，不可切除的III期EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC，已接受了以铂类药物为基础的根治性同步CRT（cCRT）/序贯CRT（sCRT），且无进展。患者按cCRT vs sCRT；III期A vs III期B/III期C；中国 vs 非中国分层，并以2:1的比例随机分配接受每天一次80 mg奥希替尼或安慰剂，直至进展（由盲法独立中央评审 [BICR] 确认）/停药。基线时需要包括脑MRI的影像检查，之后每8周检查一次直到第48周，然后每12周检查一次，直至BICR确认的进展。在BICR确认的进展后，可提供开放标签的奥希替尼。主要终点：由BICR评估的无进展生存期（PFS；RECIST v1.1）。次要终点包括总生存期（OS）和安全性。数据截止日期：2024年1月5日。
结果
总体上，216名患者被随机分配：奥希替尼组n=143，安慰剂组n=73。奥希替尼组和安慰剂组的基线特征大致平衡：女性63/58%，III期A 36/33%，III期B 47/52%，III期C 17/15%，Ex19del 52/59%。与安慰剂相比，奥希替尼显著改善了由BICR评估的PFS：风险比（HR）0.16；95%置信区间（CI）0.10, 0.24；p<0.001。奥希替尼的中位PFS为39.1个月（95% CI 31.5，无法计算）vs 安慰剂组5.6个月（95% CI 3.7，7.4）；12个月PFS率为74%（奥希替尼）vs 22%（安慰剂）；24个月PFS率为65%（奥希替尼）vs 13%（安慰剂）。研究者评估的PFS（HR 0.19；95% CI 0.12, 0.29；名义p<0.001）与BICR评估的PFS一致。PFS的益处在预定义的亚组中是一致的。中期OS分析（20%的成熟度）显示奥希替尼有利的趋势：HR 0.81；95% CI 0.42, 1.56；p=0.530；81%的患者（安慰剂组）在进展后接受了奥希替尼治疗。所有原因的不良事件（AEs）在奥希替尼组和安慰剂组中的报告率分别为98%和88%；≥3级不良事件的发生率分别为35%和12%；严重不良事件的发生率分别为38%和15%。放射性肺炎不良事件（合并术语）的发生率为48%（奥希替尼组）和38%（安慰剂组），其中大多数为1/2级。任何导致停药的不良事件在奥希替尼组和安慰剂组中的报告率分别为13%和5%。
结果摘要：LAURA
结论
在根治性CRT后，奥希替尼在不可切除III期EGFR突变NSCLC患者中显示出具有统计学显著性和临床意义的PFS改善，且无意外的安全信号。这些结果确立了奥希替尼作为该情况下EGFR突变NSCLC的新标准治疗。临床试验信息：NCT03521154。
解读
LAURA研究背景及必要性
在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约 20% 至 30% 在确诊时已处于局部晚期 III 期。III 期 NSCLC由于疾病的异质性，临床上分为可切除、潜在可切除和不可切除三类，治疗方式复杂多样。不可切除的患者约占III 期NSCLC的 60% 至 90% 。自 2017 年 PACIFIC 研究确立了在同步放化疗基础上使用度伐利尤单抗巩固治疗的标准治疗模式以来，III 期不可切除 NSCLC 的治疗得到了显著改善。然而，PACIFIC 研究的亚组分析发现，EGFR 突变阳性患者在接受度伐利尤单抗巩固治疗后，其中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）与安慰剂组相比无显著差异。此外，EGFR 突变 NSCLC 患者较易发生脑转移，而目前的治疗方案对脑转移的控制效果有限。因此， III 期不可切除的 EGFR 突变 NSCLC 仍存在巨大的未被满足的治疗需求。为此，LAURA 研究应运而生，旨在评估针对可进行根治性治疗的不可切除 III 期EGFR敏感突变 NSCLC 患者靶向巩固治疗的疗效和安全性。
LAURA研究的具体设计和主要研究结果
LAURA研究是全球首个在EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）III期不可切除NSCLC中采用根治性同步/序贯放化疗后EGFR-TKI巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲、前瞻性的III期临床试验，共纳入216例接受根治性放化疗后未出现疾病进展的EGFR敏感突变III期不可切除NSCLC患者，以2:1的比例随机分配至奥希替尼组或安慰剂组，巩固治疗直至疾病进展、死亡或因其他原因停止治疗，两组患者疾病进展后均可选择性接受奥希替尼作为后续治疗（研究设计详见图1）。研究主要终点是BICR评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）PFS、安全性等。首次结果分析显示LAURA研究已达到PFS主要终点，奥希替尼组和安慰剂组经BICR评估的中位PFS分别为39.1个月 vs 5.6个月（P < 0.001），HR为0.16，疾病进展或死亡风险显著降低84%。研究者评估的PFS也观察到相似的获益（HR=0.19；P < 0.001）。此外，在EGFR突变类型、疾病分期、放化疗方式以及放化疗疗效等关键亚组中，奥希替尼组均显示出与总人群一致的PFS获益。在肿瘤应答方面，奥希替尼组与安慰剂组的客观缓解率（ORR）分别为57%和33%，中位缓解持续时间（DoR）分别为36.9个月和6.5个月。奥希替尼组与安慰剂组出现新发病灶发生率分别为22%和68%。两组最常见的新发病灶部位均为脑部和肺部，新发中枢神经系统（CNS）病灶的发生率分别为8%和29%。截至本次分析，总生存期（OS）数据的成熟度为20%，安慰剂组有81%的患者在进展后转至奥希替尼治疗，奥希替尼组的疾病死亡风险比（HR）为0.81。奥希替尼组的常见不良事件为放射性肺炎、腹泻和皮疹，未观察到预期外的不良事件发生。奥希替尼治疗组和安慰剂组患者放射性肺炎发生率分别为48% vs 38%，合并的间质性肺疾病（包括间质性肺疾病、肺炎、肺纤维化）的发生率分别为8% vs 1%，整体可控可处理。
图1.LAURA研究整体设计
LAURA研究的意义及未来方向
LAURA研究凭借其显著的无进展生存期（PFS）获益脱颖而出，该结果有望重塑III期不可切除EGFR突变NSCLC患者放化疗后的治疗格局，标志着III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC靶向巩固治疗模式的成功应用，填补了III期不可切除EGFR突变NSCLC治疗的空白。这种治疗方案同时将改变现有的标准治疗，即对于III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC患者，在根治性放化疗后使用奥希替尼巩固治疗将有望成为新的标准治疗。研究同时也凸显了患者进行早期检测和诊断的必要性。然而，未来需要进一步的数据来确认LAURA研究治疗模式在总生存期方面的获益，并需要持续关注其长期安全性和耐受性。
宋启斌教授—武汉大学人民医院
该解读十分全面，涵盖了LAURA研究的背景、目的、设计、初步结果及其对未来治疗模式的潜在影响。首先，背景和目的的阐述非常清晰，详细介绍了III期NSCLC的异质性及其治疗挑战，特别是针对EGFR突变阳性患者的未被满足的治疗需求，为后续的研究介绍奠定了扎实的基础。
其次，研究设计的描述详尽，包括患者的入组标准、随机分配方法、主要和次要终点等。这部分信息丰富且准确，提供了研究的全貌。在初步结果的解析中，对无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及其他关键结果的分析深入且数据详实，特别是对奥希替尼组和安慰剂组的比较，突出了奥希替尼的显著疗效。关键亚组的PFS获益和新发病灶的发生率也得到了详细说明，展示了研究结果的广泛适用性和临床意义。
在安全性和耐受性的评估方面，详细讨论了奥希替尼组和安慰剂组的常见不良事件，并强调了肺炎的发生率及整体的可控性。这部分为读者提供了关于治疗安全性的重要信息。未来展望部分指出，LAURA研究可能重塑III期不可切除EGFR突变NSCLC患者的治疗格局，并强调需要进一步的数据来确认总生存期的获益和长期安全性。这展示了对研究结果的全面理解及对未来研究方向的深思熟虑。
总体而言，该解读逻辑清晰、信息详实、重点突出，展示了对LAURA研究的深入理解。
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1. Lu, S., Kato, T., Dong, X., Ahn, M.-J., Quang, L.-V., Soparattanapaisarn, N., Inoue, T., Wang, C.-L., Huang, M., Yang James, C.-H., et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. New England Journal of Medicine 0.
2. Naidoo, J., Antonia, S., Wu, Y.L., Cho, B.C., Thiyagarajah, P., Mann, H., Newton, M., and Faivre-Finn, C. (2023). Brief Report: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Unresectable Stage III EGFR-Mutant NSCLC: A Post Hoc Subgroup Analysis From PACIFIC. J Thorac Oncol 18, 657-663.
3. Spigel, D.R., Faivre-Finn, C., Gray, J.E., Vicente, D., Planchard, D., Paz-Ares, L., Vansteenkiste, J.F., Garassino, M.C., Hui, R., Quantin, X., et al. (2022). Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 40, 1301-1311.
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