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【35under35】贾媛媛博士：双靶联合探索精准治疗策略，晚期结肠癌迎来HER-2靶向治疗时代

06月10日

作者：贾媛媛

医院：吉林大学中日联谊医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

贾媛媛

主治医师

吉林大学内科学博士
吉林大学白求恩第三医院
肿瘤血液内科二病区主治医师

ASCO2024解读文献

Abstract 3509

Final results of a phase 2 study of tucatinib and trastuzumab for HER2- positive mCRC (MOUNTAINEER)

图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性mCRC II期研究的最终结果（MOUNTAINEER研究）

摘要

背景

HER2过度表达/扩增（HER2阳性）在转移性结直肠癌（mCRC）患者中约占3%-5%，在RAS/BRAF野生型（WT）mCRC患者中约占10%。MOUNTAINEER研究（NCT03043313）的初步结果显示，图卡替尼（TUC，一种高度选择性的HER2 TKI）联合曲妥珠单抗（Tras）在化疗耐药的HER2阳性 mCRC患者中安全有效，其确认的ORR为38.1%，中位DOR为12.4个月，中位OS为24.1个月。此次，我们更新了MOUNTAINEER的最终分析结果。

方法

MOUNTAINEER是一项多中心、开放标签、随机、II期试验。纳入HER2阳性、RAS WT的mCRC，标准治疗进展或不耐受，既往未接受HER2靶向治疗。试验包括三个队列，队列A采用TUC（300 mg PO BID）+ Tras（8 mg/kg 负荷剂量IV随后6 mg/kg IV Q3W）治疗，另两组队列按4:3随机接受TUC+Tras（队列B）或TUC单药治疗（队列C）。在队列C中患者在影像学进展或在第12周时未达到完全或部分缓解时，允许交叉接受TUC+Tras。最终分析的研究终点包括BICR的DOR、BICR的PFS、OS和安全性。

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图1

结果

自初步分析以来延长了16.1个月的随访（数据截止日期，2023年11月2日），目前中位随访持续时间为32.4个月（IQR，25.1-46.7）。共有116名患者接受了至少1个疗程的治疗（队列A+B，N = 86；队列C，N = 30）。在队列A+B中，BICR的中位DOR为15.2个月（95% CI，8.9-20.5），BICR的中位PFS为8.1个月（95% CI，4.2-10.2），中位OS为23.9个月（95% CI，18.7-28.3）。在队列C交叉后（N = 28），中位DOR未达到（95% CI，2.8个月-未达到），队列C的中位OS为21.1个月（95% CI，17.0-未达到）。在队列A+B中最常见的TEAEs是腹泻（66.3%）、疲劳（44.2%）和恶心（34.9%）。大多数TEAEs为低级别，随着随访时间的延长，发生率基本一致，最常见的3级以上TEAE是高血压（7.0%）。在队列A+B中，导致TUC停药的TEAEs发生率5.8%，这与初步分析的结果相同。在队列C中，交叉后最常见的TEAEs是腹泻（39.3%）、背痛（21.4%）和发热（21.4%）；最常见的3级以上TEAE是AST增加（10.7%）。所有患者均未发生不良事件相关死亡。

结论

TUC+Tras在化疗耐药的RAS WT HER2阳性 mCRC患者中耐受性较好，并在更长的随访中显示出持续的疗效，证明了该组合长期的临床疗效意义。TUC+Tras是HER2阳性 mCRC的免于化疗的重要选择方案。目前正在进行的MOUNTAINEER-03试验（NCT05253651）中，探究TUC+Tras联合化疗用于HER2阳性mCRC的一线治疗疗效，值得期待。

解读

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来随着精准治疗理念的提出及精准诊断技术的改进，关于HER2阳性结直肠癌的治疗策略选择逐步引起学者的关注。HER2阳性结直肠癌总体约占5%，包括HER2过表达，ERBB2基因扩增及突变。HER2阳性mCRC具有独特的转移模式，相较非HER2阳性mCRC更容易发生脑转移及肺转移^[1]。此外HER2扩增可能预测对某些标准疗法的耐药性。临床前研究和回顾性研究显示，HER2扩增的结直肠癌患者接受EGFR单抗治疗的疗效明显缩短，无进展生存期及总生存期均显著低于野生型，与RAS突变及BRAF突变亚型接近，是EGFR单抗疗效差的预测因子，应尽早联合使用抗Her-2治疗，且联合抗Her-2 TKI或可逆转EGFR单抗的耐药^[2]

Her-2作为一种经典的治疗靶点，抗Her-2治疗目前在乳腺癌及胃癌已被国内外指南所推荐，治疗药物主要包括抗Her-2单抗、TKI以及新型的抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）^[3]，近年来抗Her-2治疗在结直肠癌领域亦有诸多进展。其中图卡替尼与曲妥珠单抗组合在Ⅱ

MOUNTAINEER试验（NCT03043313^[4]）中被评估了其对于HER2阳性mCRC的疗效。中位随访32.4个月时，86例HER2扩增的RAS野生型mCRC接受联合药物治疗后，BICR的中位DOR为15.2个月（95% CI，8.9-20.5），BICR的中位PFS为8.1个月（95% CI，4.2-10.2），中位OS为23.9个月（95% CI，18.7-28.3）。在队列C交叉后（N = 28），中位DOR未达到（95% CI，2.8个月-未达到），队列C的中位OS为21.1个月（95% CI，17.0-未达到）。图卡替尼联合曲妥珠单抗于2023.01.19已被FDA批准用于RAS野生型、HER2阳性、不可切除或mCRC患者的二线治疗，作为首个用于转移性结直肠癌的抗Her-2方案，该疗法可作为化疗难治、HER2阳性转移性结直肠癌的重要治疗选择。

另一项评估图卡替尼/曲妥珠单抗联合疗法的研究正在进行。MOUNTAINEER-03（NCT05253651）主要探索了将曲妥珠单抗联合图卡替尼用于一线，比较图卡替尼联合曲妥珠单抗和mFOLFOX6化疗和标准治疗方案（mFOLFOX6±贝伐珠单抗或西妥昔单抗），预计Ⅲ期MOUNTAINEER-03于2028年完成。非常期待图卡替尼联合曲妥珠单抗方案能够早日在中国获批，为我国HER2阳性mCRC患者带来新标准，让患者得到更好的临床获益！

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参考文献

1. Kulukian A, Lee P, Taylor J, et al. Preclinical activity of HER2-selective tyrosine kinase inhibitor tucatinib as a single agent or in combination with trastuzumab or docetaxel in solid tumor models. Mol Cancer Ther. 2020;19(4):976-987. doi:10.1158/1535-7163.MCT-19-0873
2. Yoshikawa A, Nakamura Y. Molecular basis of HER2-targeted therapy for HER2-positive colorectal cancer. Cancers (Basel). 2022;15(1):183. doi:10.3390/cancers15010183
3. Gao M, Jiang T, Li P, Zhang J, Xu K, Ren T. Efficacy and safety of HER2-targeted inhibitors for metastatic colorectal cancer with HER2-amplified: a meta-analysis. Pharmacol Res. 2022;182:106330. doi:10.1016/j.phrs.2022.106330
4. Strickler JH, Cercek A, Siena S, et al. MOUNTAINEER: open-label, phase 2 study of tucatinib in combination with trastuzumab for HER2-positive metastatic colorectal cancer (SGNTUC-017).

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长