胃癌是我国高发肿瘤之一，2022年我国胃癌新发病例和死亡病例分别位居恶性肿瘤5位和第3位，给我国人民的生命健康带来了极大的负面影响。如何优化晚期胃癌的治疗，实现胃癌患者更高获益一直都是临床专家探索的课题。本期【肿瘤资讯】特别邀请山西省长治市人民医院赵军教授针对晚期胃癌一线治疗策略选择进行深入解读。
本期特邀专家—赵军 教授
山西省长治市人民医院肿瘤内科主任、肿瘤中心执行主任
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会 常务委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常务委员
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会 常务委员
北京癌症防治学会食管癌专业委员会 委员
山西 i Hope 学院院长
山西省医学会肿瘤学专业委员会 常务委员
山西省抗癌协会化疗专业委员会 副主任委员
山西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会 副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤营养专业委员会 副主任委员
长治医学会肿瘤内科专业委员会 主任委员
长治市抗癌协会 理事长
山西省卫生计生委“百千万卫生人才培养工程”骨干精英人才，山西省“三晋英才”支持计划拔尖骨干人才，山西省五一劳动奖章获得者，山西省第十届“优秀科技工作者”
作为第一和通讯作者发表SCI文章10余篇
Human vaccine & Immunotherapeutics审稿专家
《中华肿瘤杂志》第8届通讯编委 长治医学院学报审稿专家
QJM: An International Journal of Medicine、Human vaccine & Immunotherapeutics、World journal of surgical oncology、BIOCELL、Cancer control审稿专家
我国胃癌疾病负担沉重，一线治疗呈多元化趋势
赵军教授：胃癌是我国常见恶性肿瘤，发病率和死亡率均高居恶性肿瘤前列。由于胃癌起病隐匿，约 80%的患者在初次就诊时已处于晚期或转移性胃癌，错过了最佳手术时机。对于无手术根治机会或转移性胃癌患者， 目前公认应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗。既往，晚期胃癌除少数HER2阳性患者之外，一线治疗只能采用化疗，但中位总生存期（OS）难以超过1年，预后很差。近年来，随着免疫检查点抑制剂的兴起，PD-1 抑制剂联合化疗已成为晚期转移性胃癌新的一线标准治疗方案。
对于潜在可切除的患者，例如合并第16组淋巴结转移、胃癌腹膜转移（非腹膜饼），或肝脏寡转移等，季加孚教授牵头的专家共识显示，在全身强烈抗肿瘤药物等转化治疗下，可以达到根治性切除。因此，在此类患者中，如果HER2阴性，则选择免疫联合化疗，如果HER2阳（IHC 3+或 2+ 且FISH+），则选择免疫联合化疗和抗HER2治疗。值得注意的是，化疗联合免疫±靶向的转化治疗与新辅助治疗存在差别。转化治疗在达到最佳疗效时，才建议手术切除；新辅助治疗通常只用2～3个周期，随后即进行手术切除。
2023年CSCO胃癌诊疗指南推荐[1]：
● HER2阴性晚期转移性胃癌一线治疗：在PD-L1 TAP≥5%患者，XELOX联合替雷利珠单抗（1级推荐，1A类）；根据PD-L1 CPS评分状态，推荐的治疗方案有，PD-L1 CPS≥5的患者中，FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗（Ⅰ级推荐，1A类）、XELOX联合信迪利单抗（1级推荐，1A类）；PD-L1 CPS<5或检测不可及患者中，FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗（Ⅱ级推荐，1B类）、XELOX联合信迪利单抗（Ⅱ级推荐，1B类），以及常规化疗等。
● HER2阳性（IHC 3+或 2+ 且FISH+）晚期转移性胃癌的一线治疗：曲妥珠单抗联合奥沙利铂/顺铂+5-FU/卡培他滨（Ⅰ级推荐，1A类）、曲妥珠单抗联合奥沙利铂/顺铂+替吉奥（Ⅱ级推荐，2B类）、帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF（Ⅲ级推荐，1B类）等。（注释：2023年10月召开的ESMO会议上，KEYNOTE-811研究更新的数据显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗适合PD-L1 CPS≥1的HER2阳性晚期转移性胃癌。）
● dMMR/MSI-H，无论HER2状态：帕博利珠单抗（Ⅱ级推荐，2B 类）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ⅲ级推荐，2B类）、纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX（Ⅲ级推荐，2B类）、帕博利珠单抗联合顺铂+氟尿嘧啶（Ⅲ级推荐，2B类）等。
总之，晚期胃癌的一线治疗呈现出多元化的趋势，治疗方式的选择应根据患者的具体情况和疾病进展阶段来制定。目前，对于HER2阴性晚期胃癌，选择化疗±免疫治疗；对于HER2阳性晚期胃癌，选择曲妥珠单抗联合化疗±免疫治疗；对于dMMR/MSI-H（无论HER2状态），选择免疫和（或）化疗。随着医学的不断进步，未来晚期胃癌的治疗将会有更多的突破和创新。
一线免疫治疗为CPS<5晚期胃癌患者带来更多获益趋势，期待更多研究数据的公布
赵军教授：晚期胃癌患者对免疫治疗的反应与PD-L1表达密切相关，表达水平越高，患者生存获益趋势越明显。对于PD-L1 CPS<5晚期胃癌患者的一线治疗，可以参照2023 CSCO胃癌诊疗指南推荐的治疗方案进行治疗。
● RATIONALE-305显示，替雷利珠单抗+化疗在HER2阴性PD-L1+人群（PD-L1 TAP≥5%，CSCO指南Ⅰ级推荐，1A类）和全人群均取得显著获益[3,4]。
● CheckMate 649、ORIENT-16分别显示，纳武利尤单抗+化疗与信迪利单抗+化疗在HER2阴性PD-L1 CPS≥5人群（CSCO指南Ⅰ级推荐，1A类）和全人群均取得显著获益（PD-L1 CPS<5或检测不可及，CSCO指南 Ⅱ级推荐，1B 类）[5-7]。
● KEYNOTE-811显示，帕博利珠单抗+化疗+曲妥珠单抗在HER2+且PD-L1 CPS≥1患者取得显著获益（CSCO指南Ⅲ级推荐，1B类）[8,9]。
目前的多项关键性III期研究提示，化疗联合免疫方案在全人群中亦有显著获益，对于PD-L1 CPS<5或检测不可及的患者当前指南同样推荐采用免疫联合化疗的方案。这提示，对于1≤CPS<5或CPS<1的患者，或者PD-L1表达未知的患者也可采用该方案。
替雷利珠单抗一线治疗晚期胃癌在CSCO指南推荐中，使用的是PD-L1 TAP评分，其余免疫检查点抑制剂使用的是PD-L1 CPS评分。一项研究比较 TAP评分 和 CPS 评分对 PD-L1 表达的一致性结果显示，TAP 5%与CPS 1具有较高的一致性[2]。这在一定程度上提示，替雷利珠单抗联合化疗方案或可作为1≤CPS<5的晚期转移性胃癌一线治疗选择。凭借RATIONALE-305研究中的优异表现，替雷利珠单抗联合化疗方案也已成功获批全人群适应症，为PD-L1低表达或未知表达患者带来新选择。
CPS评分是胃癌免疫治疗常用靶标，期待新靶标能更好地筛选优势人群
赵军教授：目前临床上，包括胃癌在内的多种肿瘤都使用通过免疫组织化学法检测获得的PD-L1表达作为免疫治疗的靶标。目前在我们中国获批的是DAKO公司的PD-L1免疫组织化学法检测试剂盒PD-L1 IHC 22C3 pharmDx，肺癌选择TPS评分，其他的肿瘤选择CPS评分。
PD-L1表达是胃癌免疫治疗最好的靶标吗？不一定，但是目前临床上最常用的方法是PD-L1 CPS评分。高TMB、POLE突变、MSI-H等胃癌均是免疫治疗获益人群，但是PD-L1表达检测更经济实惠，所以临床上PD-L1 CPS评分最常用。PD-L1表达与免疫治疗获益密切相关，表达水平越高，患者生存获益趋势越明显，但是PD-L1表达非常高的患者中，也存在免疫治疗不获益的患者。胃癌免疫治疗最好的靶标可能是包含PD-L1表达、TMB或者其他基因检测结果等在内的综合评分，能够更好地筛选免疫治疗获益人群。
临床上部分晚期胃癌患者不适合免疫治疗，比如合并自身免疫性疾病、肺功能较差的患者等。免疫治疗可能导致免疫性肺炎危及患者生命，所以要权衡利弊仔细筛选合适人群。对于PD-L1 CPS评分非常高但肺功能较差的晚期胃癌患者，我们可能也愿意尝试免疫治疗；但是对于CPS＜5分且肺功能较差的患者，免疫治疗可能获益有限，因此一般不会选择免疫治疗。总之，晚期胃癌患者一线治疗方案的选择较为复杂，临床医生需要综合考虑多种因素，才能给患者制定最佳的个体化治疗方案。
上下求索，新的探索为CPS<5晚期胃癌的治疗带来更多突破
赵军教授：在我们中国真实世界的晚期胃癌患者中，PD-L1 CPS<5的患者占比超过一半。目前PD-1抑制剂联合化疗对比化疗一线治疗PD-L1 CPS<5晚期胃癌患者的OS和PFS获益相对较小，因此更多新策略也在积极探索中。2024年AACR会议公布了PD-1/CTLA-4双特异抗体卡度尼利单抗联合化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌Ⅲ期COMPASSION-15研究结果[10]。在全人群中，卡度尼利单抗组的mOS和mPFS 较安慰剂组更长（mOS 15.0个月 vs 10.8个月；mPFS 7.0个月 vs 5.3个月）。且无论PD-L1状态，卡多尼单抗联合化疗均可显著改善OS和PFS，可能成为晚期G/GEJ腺癌新的标准一线治疗方案。希望此方案能尽快进入各大指南，让更多的患者获益。
对于晚期胃癌患者的治疗，未来有多个值得深入研究的方向：
● 新型靶向药物：针对胃癌细胞增殖、血管生成、侵袭性等关键环节的靶向药物是研究的热点。例如，针对FGFR2、cMET、TROP2、DKK1、PIK3CA等靶点的药物已经在临床试验中显示出一定的疗效，靶向CLDN18.2的ADC药物的探索也在蓬勃发展，未来可能会成为晚期胃癌治疗的新选择。
● 新型免疫疗法：免疫治疗在胃癌治疗中的潜力日益显现。未来的研究将聚焦于开发针对胃癌的新型免疫疗法，包括改进现有的免疫检查点抑制剂、开发新的免疫靶点药物、探索免疫细胞疗法（如CAR-T细胞、CAR-NK等）、肿瘤疫苗和溶瘤病毒等在胃癌治疗中的应用。
● 联合治疗方案：未来的研究还将关注如何将现有的治疗方法（如化疗、靶向治疗、免疫治疗等）进行有效组合，以形成更加高效的联合治疗方案。通过优化治疗顺序、剂量和给药方式，可以最大限度地提高治疗效果，并减少治疗过程中的不良反应。
● 耐药性和复发机制：针对胃癌治疗过程中出现的耐药性和复发问题，未来的研究将致力于揭示其背后的生物学机制，并寻找克服耐药性和预防复发的有效策略。这可能涉及对肿瘤微环境、肿瘤干细胞以及肿瘤与宿主免疫系统相互作用的研究。
● 精准医疗与个体化治疗：随着基因测序和蛋白质组学技术的发展，未来胃癌的治疗将更加精准和个体化。例如当前ctDNA的使用以指导临床决策。通过对患者肿瘤组织的基因、蛋白质和其他生物标志物进行深入分析，医生可以制定针对患者特定情况的治疗方案，从而提高治疗效果并减少不必要的副作用。
总之，晚期胃癌的治疗仍面临诸多挑战，未来的研究需要关注发病机制、联合治疗和个体化治疗等方向，并通过临床试验验证新的治疗策略的有效性。随着医学的不断进步，相信未来晚期胃癌的治疗将会有更多的突破和创新。
1.《2023 CSCO胃癌诊疗指南》
2. Diagn Pathol. 2023 APr 19;18(1):48.
3. Markus H. Moehler, et al. 2023ASCO GI, Abstrct 286.
4. Rui-Hua Xu, et al. 2023ESMO, LBA80.
5. Lin Shen, et al. 2024 ASCO GI, Abstract 318.
6. Liu T, Bai Y, Lin X, et al.First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric, gastroesophageal junction and esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis. Int J Cancer. 2023 Feb 15;152(4):749-760.
7. Xu J, Jiang H, Pan Y, et al. Sintilimab Plus ChemotheraPy for Unresectable Gastric or GastroesoPhageal Junction Cancer: The ORIENT-16 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(21):2064–2074.
8. Y.Y. Janjigian, et al. 2023ESMO, 1511O.
9.https://www.esmo.org/oncology-news/fda-amends-indication-for-Pembrolizumab-in-the-first-line-treatment-for-Patients-with-locally-advanced-unresectable-or-metastatic-her2-Positive-gastric-cancer
10. Jiafu Ji, et al. 2024 AACR, CT006.
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS
苏公网安备32059002004080号
