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于壮教授：ALK-TKI一线选择是患者获益关键，开展真实世界研究旨在探索洛拉替尼临床实践表现

05月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ALK-TKI已经在ALK融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中成为了标准治疗模式，并为患者带来了显著的生存获益。如今，ALK-TKI已经三代同堂，第三代ALK-TKI洛拉替尼在临床研究中显示了为患者带来的显著获益。近期，为进一步探索洛拉替尼在临床实践中的疗效和安全性表现，青岛大学附属医院于壮教授开展了一项真实世界研究，【肿瘤资讯】特邀于壮教授分享对ALK融合阳性NSCLC患者的诊疗经验，探讨真实世界研究的临床价值。

于壮教授

博士硕士研究生导师

青岛大学附属医院肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
CSCO血管靶向治疗专委会副主委
山东省抗癌协会常务理事
山东省抗癌协会肿瘤心理学分会主委
山东省临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会主委
青岛市医学会药物临床研究与评价分会主委
主持国家自然基金1项、山东省自然基金2项
获山东省高等学校科学技术奖、青岛市科技进步奖
以第一/通讯作者发表SCI论著多篇

靶向治疗建立ALK阳性患者全新治疗格局，一线治疗选择是患者长生存关键

于壮教授：目前，晚期肺癌的治疗模式已经由既往单纯由组织病理指导的化疗为主的模式，变更为由基因测序指导的靶向治疗为主的个体化精准治疗模式。

NSCLC中，ALK融合在NSCLC中的发生率约为3~7%，多见于不吸烟或轻度吸烟史的年轻人群，既往曾有统计数据显示，ALK阳性患者较其他患者的中位年龄小10岁。我国人群的流行病学研究也发现，年龄小于51岁的患者中，ALK融合阳性的发生率甚至高达18.5%。近年来，靶向治疗的发展为ALK融合阳性NSCLC患者带来显著的生存获益，目前，对于该类患者的治疗以靶向治疗为主。ALK阳性NSCLC患者常常合并中枢神经系统（CNS）转移，很多患者在初诊时就已经产生了CNS转移或其他远处转移，即使初始不存在CNS转移，也可能在治疗中因为CNS转移而治疗失败。CNS转移的患者可能出现颅内高压、脑水肿、头痛、恶心等症状，不仅可能导致治疗失败，还可能严重影响患者的生活质量，缩短总生存期。

需要注意的是，目前靶向治疗的耐药问题还无法彻底克服，很多患者都仍然会面对耐药的问题，而由于ALK-TKI的耐药机制复杂，很多患者在二线及后续治疗中不一定有机会接受靶向治疗；2022年ESMO大会上的一项研究显示，二代ALK-TKI进展后，仅19%的患者为ALK靶内耐药突变，更多的患者会出现脱靶耐药突变，这可能导致ALK-TKI用于后线治疗的疗效不佳。2023年WCLC大会中一项美国纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)等研究机构发表的真实世界研究报道显示，二代ALK-TKI一线治疗后，42%患者未能接受二线治疗。这种现象可能由多种原因导致，包括患者自身器官功能下降、无法耐受后线治疗药物等，因此一线ALK-TKI治疗选择成为该类患者能获得长期生存获益的至关重要的因素。一线治疗应用三代ALK-TKI洛拉替尼时，随访3年时的结果显示，临床研究中的中位无进展生存期（PFS）仍未达到，但在二代TKI治疗进展后应用洛拉替尼，中位PFS仅5.6个月。一线ALK-TKI治疗选择，不仅影响患者的短期生活质量，也关乎患者的长期总生存获益。

CROWN研究多次报告积极结果，临床实践中洛拉替尼表现同样出色

于壮教授：洛拉替尼的大型III期CROWN研究已经多次报告了积极结果。2022年AACR大会中公布的3年随访数据显示，洛拉替尼对比克唑替尼的一线治疗可显著降低73%的疾病进展或死亡风险，3年PFS率分别为63.5%和18.9%（经BICR评估），在即将开展的ASCO大会中，CROWN研究将公布洛拉替尼5年随访数据，若PFS超过5年，则意味着ALK阳性NSCLC可以真正被作为一种慢性病看待，将得到长生存。

对于亚裔人群，洛拉替尼也显示出了与意向治疗人群（ITT）一致的获益，2022年ESMO大会公布的亚裔人群数据中，洛拉替尼对比克唑替尼经BICR评估的中位PFS分别为未达到（NR）和11.1个月，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了60%，两组的3年PFS率分别为61%和25%，而经研究者评估的中位PFS则分别为NR和9.2个月，降低了76%的疾病进展或死亡风险。其中，值得关注的是洛拉替尼的颅内表现。在亚裔人群中，对比克唑替尼，洛拉替尼组患者的颅内进展风险显著下降了97%，洛拉替尼和克唑替尼组的3年颅内无进展率分别为98%和42%。针对基线存在脑转移的患者，使用洛拉替尼组的颅内完全缓解（CR）达到72.2%，即接近四分之三的患者颅内病灶完全消失。对于基线存在脑转移的患者，洛拉替尼提供了走向“治愈”的可能。研究中，长期使用洛拉替尼的患者耐受性、安全性也较好，患者在得到长生存的同时，生活质量也得到了改善。

在我接诊的患者中有初始治疗使用洛拉替尼的患者，患者的肺内病灶、骨转移、胸腔积液得到明显控制，肿瘤退缩较快，很多患者达到了深度缓解。同时，基线存在脑转移患者的颅内病灶也控制稳定，由于颅内高压导致的恶心、头痛、视物模糊等症状在洛拉替尼的治疗后得到明显缓解。对于一些存在基础疾病如糖尿病、高血压、高血脂的患者，在经过洛拉替尼的长期治疗后，随访中患者的肝功能、肾功能、血糖、血脂等都相对可控。经过医护人员的定期宣教，及时随访，以及在患者出现不良反应后及时管理，基本都能得到良好的控制。此外，除了一线治疗外，对于一线治疗克唑替尼、阿来替尼后进展的患者，例如新发脑转移或原发病灶进展，在二线使用洛拉替尼，也可以对病情进展进行较好的控制。

真实世界研究是临床研究的有效补充，期待研究数据为实践提供指导

于壮教授：ALK融合患者虽然在NSCLC中占比较小，但在临床实践中并不少见。由于这类患者通常疾病进展较快，而患者往往较为年轻，对生活质量有更高追求，患者的需求我们作为临床医生都感同身受。如今，ALK-TKI三代同堂，临床选择众多，不同的药物有不同的疗效、安全性表现，我们希望通过自己的临床观察，积累实践经验，因此发起了一项洛拉替尼一线治疗ALK融合晚期NSCLC患者的真实世界研究。

真实世界研究与随机对照研究的意义略有差别，随机对照研究毫无疑问是用以评价临床研究中干预措施疗效与安全性的“金标准”，但一般来说，随机对照研究会严格限制入组条件，例如年龄，通常研究不会纳入≥75岁的患者，存在基础疾病如冠心病、高血压、糖尿病的患者，通常也会排除。但在临床实践中，我们见到的患者是可能有各种情况的，其中便包括高龄患者、基础疾病患者等，对于这类患者，我们也希望给予有效的治疗，但仅仅以随机对照研究的循证医学证据，可能难以形成有效指导。因此我们希望在真实世界条件下，得到尽量贴合临床实践的数据，真实世界中，患者的基线状态更为复杂，条件难以得到严格控制，真实世界数据将是临床研究的重要补充，意义重大。

洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，临床应用时间较晚，很多患者都已经在使用一代、二代药物，也取得了很好的治疗效果。但我们希望通过探索洛拉替尼在真实世界中的疗效和安全性表现，进一步积累洛拉替尼的临床实践证据。尽管在洛拉替尼的大型III期CROWN研究中，PFS尚未成熟，但也已经观察到患者的明确获益，而我们希望有更为客观的量化标准，指导临床实践的选择。我希望我们在真实世界研究中积累的数据可以为临床医生的用药提供指导。

目前，这项研究由我中心青岛大学附属医院肿瘤内科发起，将主要聚焦于山东青岛地区的ALK融合阳性晚期NSCLC患者，探索患者一线应用洛拉替尼的疗效和安全性。目前研究正在积极入组中，期待未来将研究结果与各位专家共享。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-LHR