结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀汪海虹教授、赵荆教授、刘敏教授、卢喜教授、张淑娟教授与马晓莉教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
TAS-102+贝伐珠单抗五线治疗mCRC，患者PFS达12月以上
病例汇报：汪海虹教授 华中科技大学同济医学院附属协和医院
病例点评：
赵荆教授 华中科技大学同济医学院附属同济医院医院
刘敏教授 延安大学附属医院
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心
以第一或共一作者的身份在Hepatology、Oncologist、BMC Cancer等发表5篇SCI论文
主持国自然科学青年基金项目1项
湖北省医学生物免疫学会妇科肿瘤专委会委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，69岁。
主诉：间断便血1月，发现直肠肿物3天。
病史：患者1月前无明显诱因出现间断黏液血便，无发热，腹痛等不适，3天前于当地医院直肠指检发现直肠肿物，遂就诊于我院。
既往史及家族史：无特殊。
查体：PS 0分。
检查：超声肠镜：直肠近肛管可见一不规则新生物，表面溃烂，考虑诊断为直肠浸润性病变T3N0？
病理检测：直肠腺癌。免疫组化：MSH6（+），MSH2（+），MLH1（+），PMS2（+）。
腹盆腔MRI：直肠肠壁不均匀增厚，以下段为著，较厚处约1.0 cm，DWI示弥散受限，增强扫描可见强化，考虑肿瘤性病变；盆腔未见明显异常增大淋巴结。
临床诊断：
低位直肠腺癌cT3N0M0，pMMR型。
2. 治疗经过
一线治疗：
2020-09 行新辅助放疗DT=25Gy/5F。
2020-10 行FOLFOX方案化疗4周期。
2020-11 腹腔镜下直肠癌根治术，术后病理示：（直肠）中分化腺癌ypT3N0M0 IIA期；淋巴管血管侵犯：（+）；神经侵犯：（+）；癌结节：（-）；切缘（-）；肿瘤TRG 2级。
2020-12~2021.02 术后行FOLFOX方案化疗4周期。
2021-06 胸部CT示（术后辅助化疗结束后4月）：双肺多发结节，考虑转移。
基因检测结果示：
1.KRAS、NRAS、BRAF基因突变检测结果为阴性；
2.肿瘤突变负荷（TMB）：2.1 mutations/Mb；
3.微卫星分析：微卫星稳定型（MSS）。
二线治疗：
2021-06~2021-09 行西妥昔单抗+XELIRI方案化疗6周期，疗效评估缩小疾病稳定 （SD）。
2021-10~2021-12 行西妥昔单抗+卡培他滨维持治疗。
三线治疗：
2021-12复查肺部较前进展。改行呋喹替尼靶向治疗，期间疗效评价为部分缓解（PR）。
2022-06复查示肺部病灶较前增大，改行替雷利珠单抗+呋喹替尼治疗，2周期复查肺部病灶增大，疗效评价疾病进展（PD）。
四线治疗：
2022-07~2022-11行贝伐珠单抗联合伊立替康方案化疗7周期，期间复查疗效评价为SD。
2023-01 改行卡培他滨联合贝伐珠单抗维持。
五线治疗：
2023-02 复查肺部病灶再次增多增大，改行贝伐珠单抗+TAS-102治疗至今，期间复查疗效评价为SD，无进展生存（PFS）>12月。
3. 病例小结
该患者为69岁老年男性，诊断为低位直肠腺癌cT3N0M0，pMMR型。患者一线经过新辅助放化疗、外科手术、辅助化疗，PFS为21个月。肺部出现转移灶，二线XELIRI+西妥昔单抗治疗6周期，后卡培他滨+西妥昔单抗维持2个月，PFS 6个月。三线经历呋喹替尼靶向治疗，替雷利珠单抗+呋喹替尼治疗，PFS 7个月。四线行贝伐珠单抗联合伊立替康方案化疗，及卡培他滨联合贝伐珠单抗维持，PFS 6个月。五线行贝伐珠单抗+TAS-102治疗至今，PFS>12个月。患者耐受性可，生存获益显著。
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
湖北省临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会常委
湖北省临床肿瘤学会健康教育专家委员会常委
湖北省临床肿瘤学会精准放疗专家委员会委员
湖北省微循环学会肿瘤学专业委员会委员
湖北省神经科学学会脑胶质瘤专业委员会委员
2013-2015年美国GRU癌症中心、访问学者
多次在ASCO、ASTRO等国际会议作大会发言
延安大学附属医院 肿瘤科二病区
中国抗癌协会临床协作中心会员
陕西省健康促进与教育协会妇科肿瘤防治专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤放疗专业委员会委员
陕西省保健协会肿瘤放疗专委会委员
陕西省抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会委员
陕西省医学会临床营养学会委员
陕西省临床肿瘤学协作专委会委员
陕西省妇瘤青委会委员
赵荆教授：多学科综合治疗已成为结直肠癌的主要治疗模式，临床中有多种治疗方案可以选择。本患者从手术、病理、基因检测到多线的系统药物治疗都遵循指南做到规范化治疗。在一线治疗后，后续患者双肺结节同位置反复复发，可在综合评估后，考虑联合放疗的可能，从而达到与系统治疗药物协同增效的目的。
刘敏教授：该患者在进行新辅助放疗、化疗后，TRG退缩并不好，表明该患者的生物学行为对放化疗不敏感，预后不佳可能性大，后期应严密随访。该病例后期经历多线的规范化系统性药物治疗，并遵循指南完善基因检测、病理检查等取得较好疗效。治疗期间肺部反复出现相同位置的寡转移病灶，第一次出现时考虑先观察，再次出现后可能引入局部治疗手段。
病例二：
五线PFS反超前线，TAS-102助力晚期CRC患者长生存
病例汇报：卢喜教授 新疆肿瘤医院
病例点评：
张淑娟教授 喀什地区第二人民医院
马晓莉教授 宁夏回族自治区人民医院
新疆肿瘤医院胸腹放疗科
专业研究方向为胸腹部肿瘤的放射治疗以及术中放疗
中国医师协会大肠癌专委会术中放疗（IORT）协作组委员
中国人体健康科技促进会立体定向放射外科治疗委员会委员
华人肿瘤放射治疗协作组(CRTOG)第一届放射免疫青委会青年委员
新疆抗癌协会胃癌专业委员会委员
新疆抗癌协会康复与姑息专业委员会委员
近5年主持省级、厅级课题各1项、参与国自然1项、省级课题9项、发表SCI、中文核心、统计源期刊论文10余篇
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，61岁。ECOG：1分。
主诉：直肠癌术后化疗后4年，腹盆腔转移多程多线治疗后。
既往史：高血压病史3年，最高180/100mmHg，高脂血症病史。
个人史：无特殊。
检查：2020-04 外院肠镜：直肠新生肿物（距肛缘5 cm），病理提示：（直肠）高-中分化癌。
初步诊断：直肠中分化腺癌pT3N1cM0。
2. 治疗经过：
手术治疗（外院）：
2020-04 “经腹会阴直肠癌根治术＋结肠造瘘＋腹腔引流术”，术后病检：（直肠肿瘤）送检肠管2段，其中一段见肿瘤，为中分化癌，溃疡型，最大径约3.5 cm，癌组织浸透肠壁肌层至肠周脂肪组织，该肠管两端切缘阴性，紧邻上切缘肠黏膜见管状腺癌，直径约0.3 cm，肠周见癌组织一枚，直径约0.8 cm，未见淋巴结，另一肠管未见肿瘤，两端切缘阴性，肠周围见淋巴结10枚，均未见癌转移（0／10）。（直肠旁淋巴结）淋巴结两枚，未见癌转移（0／2）。（2、3、5组淋巴结）淋巴结4枚，未见癌转移（0／4）。
基因检测：KRAS外显子2（13密码子38G>A G13D）基因突变。
2020-05 术后辅助化疗，行“奥沙利铂＋卡培他滨”方案化疗。患者自诉口服卡培他滨后出现全身乏力、恶心、纳差明显，自行暂停服用，遂更换化疗方案。
2020-06~2020-09 行4周期“奥沙利铂+雷替曲塞”化疗。疗效评价为：PD。
一线治疗（外院）：
2021-01 行“贝伐珠单抗＋替吉奥胶囊”治疗。疗效评价PD。
二线治疗（外院）：
2021-09复查CT提示肺内原有小结节增大，新增小结节出现，考虑病情进展，予以“贝伐珠单抗＋伊立替康＋卡培他滨”化疗4周期，患者腹泻反应明显，拒绝继续行伊立替康化疗。
2021-12 予“贝伐珠单抗＋卡培他滨”化疗联合靶向治疗。
三线治疗（外院）：
2022-02 外院复查CT：双肺部分结节略增大，右肺下叶新增结节出现（直径2-8 mm实性小结节）。“贝伐珠单抗＋雷替曲塞”化疗1周期。
2022-03 予呋喹替尼治疗。
2022-04 外院CT提示：盆底筋膜增厚，腹膜后多发淋巴结，腹腔内、盆腔左侧多发结节，左肾盂及左侧输尿管髂血管以上轻度积水。双肺多发小结节。
四线治疗（本院）：
2022-05 本院基线核磁：双侧髂血管旁，髂总血管旁，左侧腹股沟深组多发融合淋巴结。
2022-05~2022-07 给予3周期免疫联合靶向治疗“呋喹替尼＋信迪利单抗”，不能耐受。
五线治疗（本院）：
2023-01 开始予“TAS-102＋贝伐珠单抗”。治疗2月后复查CT，疗效评价SD。
2023-04 左腹股沟及髋关节疼痛。检查提示病情略进展，会诊后建议继续“TAS-102＋贝伐珠单抗联合局部放疗。给予患者左侧闭孔内肌及髂骨调强放疗Ptv40gy／20次，gtv46GY／20次。疼痛明显减轻。
2023-11 复查盆腔MR：右侧尾骨肌前缘及双侧髂总动脉旁，双侧髂血管旁，左侧腹股沟深组多发肿大淋巴结，考虑转移瘤。再次放疗，PTV:46GY/23f。
3. 病例小结：
该患者为老年女性，诊断为直肠中分化腺癌pT3N1cM0。患者在直肠癌根治术后，依次接受标准的术后辅助化疗、一线、二线、三线、四线系统抗肿瘤治疗，但结果不尽如人意，且患者耐受性较差，每一线的PFS均不足1年。五线治疗采用TAS-102联合贝伐珠单抗并联合局部放疗方案，PFS已达12个月，获益显著。
喀什地区第二人民医院肿瘤科
擅长肿瘤内科常见肿瘤的综合治疗、尤其擅长胸部肿瘤食管癌、肺癌、乳腺癌及妇科肿瘤的综合诊治
新疆抗癌协会放射治疗专业委员会常委
新疆医学会放射肿瘤治疗专委会委员
新疆抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
新疆抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
新疆抗癌协会心理社会肿瘤学专业委员会委员
新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专业委员会委员
世界中医药学会联合会理事
西部放射治疗协会理事
中国西北中医药肿瘤防治联盟理事
自治区及喀什地区科技专家库成员
喀什地区医疗事故鉴定专家库成员
宁夏回族自治区人民医院肿瘤内科
宁夏抗癌协会化疗专业委员会委员
宁夏癌症康复与姑息治疗专委会 副主任委员
主持宁夏自治区自然科学基金项目一项
承担宁夏医科大学诊断学和肿瘤学等教学工作
张淑娟教授：该患者耐受性较差，用药与指南略有偏移，总体治疗已至五线，但整体生存时间较长，OS达47个月，治疗效果较为成功。结合患者病例特点，病灶距肛门5 cm，直肠中分化腺癌pT3N1cM0，若能采取新辅助放化疗、术后直肠局部放疗，可能会带来更多获益。骨转移时在全身治疗同时结合局部放疗，可进一步缓解患者临床症状。
马晓莉教授：该患者OS达47个月，对于晚期CRC患者而言是个较为不错的成绩。说明通过内科、外科、放疗科等多学科协作、规范化、系统性治疗为患者带来更多生存获益。该患者由于耐受性差等原因，前期治疗效果欠佳，五线TAS-102联合贝伐珠单抗获益显著，PFS已达12个月，同时放疗的适时介入也进一步巩固了内科治疗疗效，多学科协作可以将治疗价值最大化。
总结
TAS-102联合方案在mCRC患者中获益明确，局部治疗锦上添花
晚期结直肠癌患者通常需要历经多线治疗，治疗至三线或以后时，患者基础状况较差，可选择药物较少。如何在三线及以后的治疗中，在保障安全前提下尽量为患者带来更长生存获益，是临床医师面临的挑战。当前，转移性结直肠癌后线治疗药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等。其中，TAS-102无论是单药应用还是联合贝伐珠单抗都已进入CSCO指南，为mCRC带来了更多治疗选择。
2023年5月国际顶级期刊NEJM刊登SUNLIGHT研究全文[1]，这项Ⅲ期研究，评估了TAS-102联合Bev对比TAS-102单药三线治疗难治性mCRC的疗效和安全性。SUNLIGHT研究结果显示，与TAS-102相比，TAS-102+Bev显著延长了OS，两组中位OS分别为10.8个月和7.5个月。TAS-102+Bev组 vs TAS-102组≥3级不良事件（AE）没有显著增加（72.4% vs 69.5%）。基于SUNLIGHT研究中TAS-102+Bev优秀的疗效和安全性，《CSCO结直肠癌诊疗指南（2024版）》将TAS-102+Bev推荐等级提升至I级[2]，为临床医生制定合理有效的治疗方案提供了依据。本文中两例病例均五线使用TAS-102+Bev后仍获得超过12个月的PFS，证实了TAS-102+Bev治疗方案的疗效和安全性，并为晚期结肠癌患者带来临床获益。
除此之外，局部治疗也在mCRC治疗中扮演着重要的角色。对于局部转移的结直肠癌患者，应以全身治疗为基石，在全身治疗有效的前提下考虑局部治疗。在把握合适的治疗时机后，根据疾病的局限程度、治疗目标，治疗相关并发症和患者相关因素进行合理化的选择，使患者获益最大化。
[1] Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023;388(18):1657-1667.
[2] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024版）
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