由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASGO GI）研究。本期十邑论坛带来了来自范德比尔特-英格拉姆癌症中心Rajiv Agarwal教授分享的胃癌食管癌系统治疗新方法－营养策略，【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究的解读。
泉州市第一医院 肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
营养摄入影响因素及围手术期监测
回顾影响口服摄入营养的关键因素是躯体因素、非躯体因素以及治疗相关因素。躯体因素包含牙齿及口腔、早期饱腹感、疼痛、疲乏、呼吸困难、吞咽困难和吞咽障碍。非躯体因素包含焦虑与抑郁、社会经济因素、文化与心理因素。治疗相关因素包含味觉丧失、口腔黏膜炎、口腔溃疡、口干症、恶心与呕吐、便秘与腹泻、内分泌失调和既往手术史。
以上因素均有可能影响个体口服营养摄入。
在围手术期，临床工作者须为患者及家属提供预期性指导和教育。其中包括注册营养师、社会工作者的早期参与和支持性护理，以帮助筛查治疗前的营养不良、治疗前的恶病质和治疗护理障碍。对于接受诱导放化疗的食管癌患者，我们优先考虑空肠造口术而非胃造口术进行术前肠内营养，以防止胃的脉管系统受损。在食管、全胃或近端胃切除术后若存在损伤则同样提倡空肠造口。
关于术后并发症和营养监测，临床工作者需向家属提供食管切除术后吸收不良和预期性体重下降的应对策略。如术后的维生素B12、铁剂及矿物质缺乏。其他还应考虑到维生素A、维生素D3、维生素E、维生素k、锌、叶酸、钙的缺乏等等。临床工作者在提供咨询的同时，应及时注意监测消化不良、倾倒综合征和胃排空延迟，并及时给予饮食调整建议。例如，在存在消化不良时需要减少产酸性食物的摄入并减少食物的摄入以降低胃食管交界处括约肌张力，必要时需考虑质子泵抑制剂。若出现倾倒综合征，则应少食多餐、多食高蛋白、高纤维、低糖、少流质食物。若出现胃排空延迟，则应少食多餐，减少高脂肪食物摄入。
营养指导和饮食治疗可改变预后
人们已经逐渐意识到，在上消化道肿瘤中恶病质和平均体重减轻非常普遍，并且对预后影响很大。癌症的恶病质包含三个阶段：恶病质前期、恶病质期和难治的恶病质期（图1）。恶病质前期是指体重减轻≤5%，通常伴有厌食症及代谢改变，其中包含胰岛素抵抗和炎症。恶病质期被定义为6个月内体重减轻＞5%，或BMI指数＜20且体重减轻＞2%，通常伴有肌肉减少症，进食减少伴或不伴有系统性炎症。难治性的恶病质期指存在不同程度的厌食，针对治疗没有应答，低PS评分为3～4分，预期生存期小于3个月。
图1 恶病质分期
胃食管癌存在恶病质前期及体重丢失在恶性肿瘤中位居第二，仅次于胰腺癌。恶病质是一种多因素综合征，包括体重减轻、骨骼肌减少、伴或不伴有厌食症，主要存在促炎因子和肿瘤源性因子导致的肌肉蛋白水解及其引起的蛋白质失衡和代谢受损。对于癌症恶病质，目前仍无强有力的措施。建议进行营养咨询并食用高热量、高蛋白、营养丰富的食物。
目前暂无特定药物可以医治恶病质，常规的营养管饲和肠外营养几乎无效。非特异性的药物干预包括短期给予孕激素类似物，短期给予皮质类固醇以及每日小剂量的奥氮平。在一项纳入406名各分期上消化道癌患者的大型研究中（图2），48%的患者存在治疗前恶病质，其中不到三分之二的患者（65%）转交给注册营养师。在这一部分患者中三个月平均体重下降率较低（0% vs 2%）。研究结果显示，治疗前恶病质患者与无恶病质患者相比，中位生存期（OS）较低（19个月 vs 41个月）。由此可见，在接受上消化道肿瘤治疗的情况下，监测体重减轻及肌肉损失是十分重要的。
图2 一项纳入406名患者关于恶病质体重下降的研究报告
当下更加重视在转移性肿瘤治疗开始时整合早期治疗，其中便包括饮食治疗。下面是一项纳入328名上消化道转移性肿瘤未经治疗患者的大型研究（图3）。在该研究中，患者按照2:1的方式随机接受早期跨学科支持性治疗和标准治疗。支持性治疗的组成部分包含饮食咨询和心理咨询。结果发现，支持性治疗带来了3个月的中位OS收益（14.8月 vs 11.9月）。
图3 一项纳入328名患者关于早期跨学科支持性治疗的研究报告
药物治疗提升食欲
药物的使用往往因其副作用而受限，如甲地孕酮的使用会存在血栓栓塞风险。类固醇是一种短期治疗方案，但也可能导致近端肌病。广泛使用的大麻素，目前数据有限，其法律法规也有明文规定。基于早期对照实际对照试验得出，THC或大麻提取物与安慰剂无区别。与甲地孕酮相比，大麻素对食欲增加和体重下降方面影响较小，且可联合用药，但无法带来获益。然而药物的副作用也可能存在治疗效果。
阿那莫林是一种生长激素释放肽受体激动剂，已经在非小细胞肺癌患者群体中进行了广泛的研究。这些研究的结果表明，阿那莫林可以使低体重患者的体重得以改善，但无法改善手的握力。该药物于2020年在日本获批使用，主要用于治疗非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌和胰腺癌患者。一项针对结直肠癌患者的多中心、单臂研究对患者每日应用100mg的阿那莫林（图4）。结果显示，试验三周后，患者增加了肌肉含量、体重和食欲，然后趋于稳定。然而在这些针对胃肠道癌的研究当中，大多研究主要纳入结直肠癌患者而不是上消化道肿瘤患者。
图4 一项使用阿那莫林治疗结直肠癌患者的多中心、单臂研究
米氮平是一种抗抑郁药物，其副作用是刺激食欲。在一项大型研究中纳入了120名无法治愈的实体肿瘤成年患者，按照1:1比例随机分配至实验组或对照组。在8周内，实验组每晚睡前服用15mg的米氮平，对照组服用安慰剂。结果发现，两组食欲评分一致，且在第28天时，两组无任何显著性差异。
另一种备受关注的药物是奥氮平。2010年有研究报道，奥氮平联合甲地孕酮在治疗晚期胃肠道肿瘤患者和肺癌患者时，可导致体重增加和食欲上升。奥氮平在近年也用于治疗恶心呕吐。2020年开展了一项针对实体瘤患者的研究（图5），实验组于7天内，每日应用5mg的奥氮平。结果发现，与安慰剂组相比应用奥氮平可以改善恶心和呕吐，同时改善食欲和健康状况。
图5 应用奥氮平改善患者健康状况的研究报告
以上结果促进了另一项研究的开展，这是一项来自印度的针对124名晚期肺癌、肝胰胆管癌和胃癌患者（55%）的大规模研究（图6）。患者在12周内按1:1比例随机接受2.5mg/d的奥氮平（实验组）或安慰剂治疗。研究的主要终点显示，实验组中60%的患者体重增加超过5%，患者报告食欲有所改善，且副作用最小。研究的次要终点显示，与安慰剂组相比，摄入奥氮平还改善了蛋白质热量摄入，且被归类为严重营养不良的患者更少。由此可见，奥氮平改善了患者生活质量，提高了化疗耐受性。
图6 一项纳入124名患者关于奥氮平治疗的研究报告
该研究并不包含免疫治疗或靶向治疗，其中的大多数方案仍为细胞毒性药物化疗，如采用了CAPOX或FLOT方案。基于此，研究人员不免发出疑问：奥氮平的在其中发挥了什么作用？在非化疗方案或化疗联合方案中的作用是否一致？奥氮平是否具有可持续增加体重的优势？奥氮平是否会导致肌肉成分改变或力量改变？
在SPOTLIGHT和GLOW这两项针对CLDN18.2的研究中，最常见的副作用是恶心呕吐，同时食欲下降的比例也更高，在GLOW研究中发生所有食欲下降的患者为41.3% （vs 33.7%），发生3级及以上食欲下降的患者占6.7%（vs 1.6%）。由于采取输液治疗，因此恶心呕吐往往于早期出现，且可以得到及时解决。然而这也导致了另一问题：奥氮平是否是一种可以缓解恶心呕吐、提高食欲的药物？在SPOTLIGHT和GLOW一线治疗的恶心呕吐管理中，采用了数种止吐药（图7），主要为NK1和5-HT3联合或不联合类固醇激素。减缓输液速度有助于缓解恶心呕吐，而类固醇激素的使用对患者的OS或无进展生存期（PFS）无任何影响。
尽管在治疗早期就出现了恶心呕吐的症状，然而对患者的生活质量并没有影响。在2023年ESMO会议公布的临床前研究中，我们可以发现恶心呕吐主要由胃黏膜损伤引起，这也是在未接受过手术切除治疗的患者中见到更多恶心呕吐的原因。单独或联合使用福沙匹坦有助于减少呕吐，类固醇激素单独使用或联合使用NK1/5-HT3有助于减少组织损伤和炎症。
图7 SPOTLIGHT和GLOW研究中对恶心呕吐的管理
小结与思考
单独使用奥氮平被证明是无效的。当更多药物被研发时，临床工作者应当思索食物意味着什么？它意味着营养和滋养、是与家人共度的时光、是传统文化与宗教、是创造回忆、团结朋友、分享经验的方式。食物更是一个社会存在的重要组成部分。因此，我们必须尊重患者的价值观和体验，尊重文化和宗教习俗，我们需要以一种全面的、多学科的方法，注重于教育资源的提供，护理人员的支持，对躯体和非躯体症状的管理，以最大限度让患者享受食物。
早期的多学科治疗包括支持性治疗和营养支持，对生存结果有积极的影响，然而仍需要尽早地发现恶病质前期，并需要更多的肠道营养师进行指导。全身系统治疗的发展需要积极改变支持性治疗或者营养治疗方法，如每日添加奥氮平能否减轻新型药物的营养相关毒性。更好地了解早期干预措施，才能克服以上的不足。营养是个体化的，当个体化治疗达到新水准时，须记住营养改变会影响每个人的生活。
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