老年女性患者，既往“高血压、糖尿病”病史，诊断“原发性左肺腺癌伴左肺门、纵隔淋巴结、左肾上腺、骨转移（cT3N2M1c，IVb期）”，PS评分1分，驱动基因突变阴性。一线使用“免疫单药”治疗9月后进展，二线使用“卡度尼利单抗+安罗替尼”治疗达PR，目前PFS已超过12个月，患者耐受性良好。
病例分享专家
美国杜克大学访问学者
河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会委员
河南省卫生健康科技创新优秀青年人才
病史回顾
患者
黄某，女，84岁
主诉
以“确诊左上肺腺癌9月余”为主诉入院。
病例特点
患者2022年05月因“咳嗽、声音嘶哑”就诊于外院，行胸部CT提示：左上肺占位；脑MRI提示“左侧额顶叶枕部颅板转移”；全身骨显像提示“颅骨、左侧第3后肋、左侧坐骨骨转移”；行肺穿刺活检，病理示：肺腺癌；基因检测未见突变。2022年06月起于外院行一线治疗（详见后文），9个月后症状加重，为进一步治疗转诊河南省肿瘤医院，拟为“肺腺癌伴骨转移”收入院。既往“高血压”病史15年，血压最高200/100mmHg，现药物治疗，血压控制可；2022年发现“糖尿病”，最高血糖不详，予饮食控制；无吸烟史；家族史无特殊。PS评分1分。
辅助检查
（2023.03.07）PET-CT：1、“左肺癌治疗后”，左肺不规则软组织肿块影，代谢活跃，对比外院CT，考虑病情进展；余双肺多发结节，大部分呈磨玻璃密度，代谢无异常，请随访；右肺下叶钙化灶；余双肺炎症；2、左肺门及纵隔4L区多发软组织结节影，代谢活跃，考虑多发淋巴结转移；余纵隔4、5区及右侧心膈角区多发软组织结节影，代谢无异常，考虑多发良性淋巴结；3、左侧肾上腺软组织结节影，代谢活跃，多考虑肾上腺转移。
（2023.03.13）肿瘤相关168基因检测：TP53突变，丰度6.61%；微卫星稳定型。
诊断
1、原发性左肺腺癌伴左肺门、纵隔淋巴结、左肾上腺、骨转移（cT3N2M1c，IVb期）
2、原发性高血压病3级（很高危）
3、2型糖尿病
治疗
一线治疗
2022年06月起：外院予“信迪利单抗”单药免疫治疗9周期，并予“伊班膦酸钠”抗骨转移治疗。
2023年03月07日：患者症状较前加重，转诊我院，复查PET-CT提示病情进展伴左侧肾上腺转移。行基因检测，未见EGFR、ALK等驱动基因突变。
二线治疗
患者高龄，无法耐受化疗；外院PD-L1检测结果不详，拒绝再次检测；患者及家属要求行积极的抗肿瘤治疗。考虑一线免疫单药治疗有效，基于AK104-208研究在免疫耐药人群中良好的疗效及安全性数据，拟行免疫再挑战，予双特异性抗体联合抗血管药物治疗。
2023年03月22日至2023年07月12日：予“卡度尼利单抗+抗血管”方案规律治疗，具体为：卡度尼利单抗500mg+安罗替尼12mg。
期间规律复查CT，提示左肺下叶病灶较前明显缩小，淋巴结及肾上腺转移灶较前相仿。
疗效评价为PR。
2023年08月：患者出现大便控制不能，AE评级为Ⅱ级，请神经内科会诊，为进一步明确病因，予暂停免疫治疗3个月。查MRI提示“老年性脑萎缩”改变，考虑与不良反应相关可能。1月后症状自行好转，未再发作。
2023年10月16日：复查CT，提示：1、左肺下叶结节，原空洞影较前消失，实性成分较前范围增大。2、双肺多发磨玻璃密度结节、纵隔及左肺门散在淋巴结、胰腺尾部囊肿可能、双肾散在囊肿，均较前相仿。3、左侧肾上腺多发结节，较前增大。
疗效评价为SD（增大）。
为进一步控制病情，于2023年10月18日起：重启“卡度尼利单抗”治疗。具体为：卡度尼利单抗500mg+安罗替尼10mg；给药时间为：2023.10.18、2023.11.13、2023.12.15、2024.01.19、2024.02.27。
期间规律复查，提示：1、左肺结节，较前大致相仿。2、双肺多发磨玻璃密度结节，较前大致相仿；双肺少许炎症，较前稍缩小。3、左侧肾上腺结节，较前相仿。
考虑病情稳定，继续该方案治疗，至今PFS已超过12个月。
免疫相关不良反应：甲状腺功能减退症、肾上腺皮质激素减退症（轻度），对症处理后均好转。患者耐受性良好。
病例点评
病例点评专家
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等36个SCI期刊审稿人《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》编委
近几年，免疫治疗改变了非小细胞肺癌的治疗格局，但即使是初治有效的患者，大部分仍会在5年内发生疾病进展，免疫耐药后的治疗是临床上有待解决的难题。尤其对于高龄患者，出于安全性的考虑，后续治疗方案更需慎重选择。
在这一背景下，卡度尼利单抗的出现为我们提供了新的思路。作为全球首个获批上市的双特异性肿瘤免疫治疗药物，卡度尼利单抗能够同时靶向PD-1和CTLA-4，通过多途径恢复肿瘤微环境的“免疫正常化”，又通过Fc段改造完全去除了ADCC、ADCP和CDC效应，降低了不良反应的发生率[1]。AK104-208研究中，卡度尼利联合安罗替尼治疗免疫耐药晚期NSCLC的DCR达到100%[2]，具有值得探索的应用前景。
此病例中，一位84岁的晚期肺腺癌患者在一线免疫治疗耐药后，选用卡度尼利单抗联合抗血管治疗，最佳疗效达到PR，至今PFS已超过1年。值得注意的是，作为高龄患者，其在治疗期间出现大便控制不能，考虑老年性脑改变引起。因无法完全明确病因，出于安全考虑予暂停免疫治疗。1月后患者症状消失，但3月后疾病出现进展趋势，予重启“卡度尼利单抗”治疗，患者未再出现相应症状，且治疗期间并未出现严重的免疫相关不良反应，整体耐受性良好。在本次治疗过程中，卡度尼利单抗的安全性和抗肿瘤活性均得到了体现。
对于晚期NSCLC患者，我们期望在追求疗效的同时，降低不良反应风险，不仅延长患者的生存期，更要提高患者的生存质量。而卡度尼利单抗这类双特异性抗体的出现，无疑为我们提供了安全有效的新选择。未来，我们亦将贯彻精准治疗和个体化治疗的理念，不断探索更优的治疗方案，为更多患者带来福音。
1.Pang X, et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MAbs. 2023;15(1):2180794.
2.2021 ESMO Abstract#1300P
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