结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀杨成成教授、骆玉霜教授、李东辉教授、蒋伟平教授、林鸿悦教授与林灿峰教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
TAS-102联合贝伐珠单抗逆转疾病进展，PFS超6个月
病例汇报：杨成成教授 西安交通大学第一附属医院
病例点评：
骆玉霜教授 青海大学附属医院
李东辉教授 陕西省人民医院
西安交通大学第一附院 肿瘤内科
2013-2015年于美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症研究中心进行博士联合培养
现主持国家自然科学基金1项，参与2项。主持省基金1项，校基金1项
陕西省抗癌协会化疗专业委员会委员
陕西省抗癌协会生物治疗委员会委员
陕西省抗癌协会大数据专业委员会委员
陕西省抗癌协会抗癌药物委员会委员
研究方向：肿瘤的靶向治疗及其耐药机制基础临床研究
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，60岁。
主诉：乙状结肠癌肝转移术后1年余。
病史：2022-10月因“间断性血便，每次量约10~20ml，伴轻微腹胀，食欲下降”就诊。上腹部CT示：肝脏S4、S6段占位。PET/CT示：1.乙状结肠癌：瘤周、左髂总血管旁淋巴结转移：肝转移。肿瘤标志物：CEA 687ng/uL、CA199 732.5U/ml。胸部CT：双肺散在微小结节灶；纵隔未见明显肿大淋巴结；全腹+盆腔增强CT：肝S4、S6段环形强化结节，考虑转移。乙状结肠改变考虑肠癌并肠系膜淋巴结转移可能，其左旁腹膜略厚，转移不除外。肝脏增强MRI示：肝脏S4段、S6段肿块，结合强化特点、DWI 及临床病史，考虑肝内转移瘤。肠镜病理诊断示：“乙状结肠活检”中分化腺癌。于2022-12-12在全麻下行“腹腔镜辅助乙状结肠癌根治性切除术”病理提示：“乙状结肠”肠溃疡型中分化腺癌(部分为中分化黏液腺癌，约占30%，侵及肠壁外膜下纤维脂肪组织手术两端切缘、环周切缘、另送“切缘”未见癌组织，肠周(4/10个)淋巴结有癌转移。免疫组化结果：MSH2(+)，MSH6(+),MLH1(+)，PMS2(+)，HER2(0)，Ki67（+70%）。
既往史，家族史及个人史：无特殊。
诊断：
1）乙状结肠癌腺癌（pT4aN2M1，IV期）
2）肝转移
2. 治疗经过
一线治疗：
患者家属自行行基因检测KRAS/NRAS/BRAF野生型。2023-1-30开始，入临床研究，随机分配至对照组，予以CAPEOX+贝伐珠单抗6周期。6周期肺部病灶疗效评价疾病稳定（SD）、肝脏病灶疗效评价部分缓解（PR）。整体评估疾病进展（PD）。
二线治疗：
2023-6-16退出临床研究，开始西妥昔单抗+FOLFIRI方案4周期。4周期肺部病灶疗效评价PD、肝脏病灶疗效评价SD。整体评估疾病进展。
三线治疗：
二线治疗失败后再次行活检，我院基因检测回报：KRAS/NRAS/BRAF突变型，2023-9-23更换为TAS-102+贝伐珠单抗治疗至今。5周期、8周期（2024年3月18日）肺部病灶疗效评价PR、5周期、8周期（2024年3月18日）肝脏病灶疗效评价SD。整体评估疾病稳定。
3. 病例小结
该患者为老年男性，诊断为乙状结肠癌腺癌（pT4aN2M1，Ⅳ期）合并肝、肺转移。经MDT讨论后，首先行外科乙状结肠病灶切除。术后入组临床研究，采用贝伐珠单抗+CAPOX方案治疗6周期，整体疾病进展。退出临床研究后改用西妥昔单抗+FOLFIRI 4周期，疾病进展。三线治疗采用TAS-102联合贝伐珠单患者耐受可，病灶稳定，目前PFS已超过6个月，治疗仍在持续进行中。
青海大学附属医院
中国临床肿瘤协会结直肠癌专家委员会委员委员
中国抗癌协会国际医疗交流分会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与中国MDT专业委员会委员
青海省医师协会肿瘤内科医师委员
安徽医药编委
陕西省人民医院 肿瘤内科 副主任
陕西省老年协会老年肿瘤专业委员会常委
陕西省抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会常委
陕西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会常委
陕西省抗癌协会药物专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤精准诊疗专业委员会常委
西安医学会精准医学分会副主委
陕西省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主委
陕西省抗癌协会安宁疗护专委会副主委
陕西省抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会副主委
陕西省中西医结合肿瘤姑息治疗专委会副主委
骆玉霜教授：本患者治疗思路规范，但一线、二线治疗的PFS较短，未达到临床预期。三线治疗时，患者一般情况较前更差，经过综合评估后采用TAS-102联合贝伐珠单抗的组合，实现了疗效和安全性的双达标。目前已取得了6个月的PFS，预计获益将进一步延长。该患者如果再次出现疾病进展，可考虑尝试免疫联合抗血管生成靶向治疗或者入组高质量的临床研究，同时，再次对患者进行穿刺活检，明确突变性质也是十分必要的。
李东辉教授：在精准诊疗背景下，基因检测对于CRC的治疗至关重要，为提高检测结果的可参考性，需要选择具有检测资质、对检测结果有保证的正规机构进行。在治疗期间，可根据疾病进展情况和患者自身条件来多次检测基因情况。该患者治疗期间不同阶段的基因检测结果不同，这也提示我们，多次检测，及时调整治疗方案的必要性。除此之外，对于初诊即有远处转移的患者而言，转移灶的局部处理，包括射频消融、放疗、手术等等，也需要纳入全程管理的范畴，综合评估，制定全局治疗方案。
病例二：
晚期高龄CRC患者无法耐受化疗，一线TAS-102联合方案带来超17个月PFS
病例汇报：蒋伟平教授 厦门大学附属中山医院
病例点评：
林鸿悦教授 泉州市第一医院
林灿峰教授 汕头市中心医院
厦门大学附属中山医院放疗科
专业擅长：恶性肿瘤的化疗，免疫治疗，靶向治疗及放疗等综合治疗
临床经验丰富，发表多篇文章
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，76岁。
主诉：结肠癌综合治疗1年余。
病史：2022.06.21因“反复上腹痛1月余"就诊。肠镜：横结肠肝曲癌并肠梗阻。活检病理：（肝曲）中-低分化腺癌。腹盆腔CT：肝内多发占位，考虑转移。结肠肝曲管壁增厚，建议内镜检查。因急性肠梗阻于2022.07.01行横结肠支架置入。肺部CT、骨ECT、颅脑MR：未见明显转移灶。癌胚抗原 180.20ng/mL↑、糖类抗原125 1176.00U/mL↑、糖类抗原199 >50000.000U/mL↑、糖类抗原724 32.66U/mL↑、铁蛋白 126.8ng/mL。
肝功能无明显异常。
既往史：无特殊。
临床诊断：
横结肠癌并肝脏多发转移（cT3N0M1a，IVA期）.
2. 治疗经过：
姑息一线治疗：
2022.07.11至今予以TAS-102+贝伐珠单抗治疗。
2周期评价：PR。肿瘤标志物较前明显下降。
4周期评价：PR。肿瘤标志物较前继续下降。
6周期评价：SD。肿瘤标志物较前继续下降。
8周期评价：SD。肿瘤标志物较前继续有所下降。
10周期评价：SD。肿瘤标志物变化不明显。
12周期评价：拒绝影像学检查。肿瘤标志物较前稍有下降。
15周期评价：SD。肿瘤标志物较前无明显变化。
3. 病例小结：
该患者为高龄女性，体质差，晚期转移性结肠癌，无法耐受全身化疗。肝多发转移，肿瘤负荷重，KRAS突变，姑息治疗为主。经一线TAS-102联合贝伐珠单抗，治疗2月后肿瘤明显退缩，肿瘤标志物较前明显下降，患者症状改善明显，体质较前明显好转，目前疗效评估：SD（目前PFS：17个月）。治疗过程中患者耐受好，主要为2度骨髓抑制，无明显肝功能异常、高血压、蛋白尿等反应；且胃肠道反应轻，患者体重增加，生活质量明显提高。
福建医科大学附属泉州第一医院 胃肠外科，泉州市培养型人才
中国医师协会外科分会肛肠外科医师委员会青年委员会委员
泉州市抗癌协会胃肠肿瘤青年委员会副主任委员
中国肿瘤防治联盟福建省肿瘤防治联盟胃癌、结直肠癌、甲状腺癌专业委员会委员
福建省抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组组员
福建省抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会委员；福建省海峡医药卫生交流协会胃肠道间质瘤分会委员
泉州市医学会快速康复学分会委员
泉州市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会委员
2019年荣获“东方琅琊榜”上海陆家嘴结直肠肛门外科手术视频大赛全国总决赛“一等奖”
2021年“百例挑医”胃肠肿瘤综合治疗病例大赛南中国区总决赛第一名
2023年荣获第二届全国直肠癌保肛手术视频精英赛二等奖
2018年荣获第五届全国结直肠肛门外科青年医生手术视频大奖赛决赛（腹腔镜组）二等奖
2018年荣获第五届中国人民解放军总医院大肠癌高峰论坛微创手术视频比赛二等奖
汕头市中心医院 肿瘤科
中国肿瘤临床学会CSCO罕见肿瘤专家委员会 委员
广东省医师协会放射治疗分会 常委
广东省精准医学会肺癌分会 常委
广东省胸部疾病学会遗传学分会 常委
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专委会 常委
广东省医学教育协会肺肿瘤中西医结合康复治疗专委会 副主委
广东省胸部肿瘤防治研究会粤东分会委员
广东省抗癌协会肉瘤专业委员会 委员
广州抗癌协会 常务理事
林鸿悦教授：该例患者为高龄晚期结肠癌，无法耐受常规化疗，经过团队医生的充分评估以及和家属的沟通，最终选择姑息一线治疗方案为TAS-102联合贝伐珠单抗。该例患者是当前晚期CRC患者的一个缩影。随着老龄化的加剧、CRC发病率的提升，CRC患者的年龄也在不断攀升。因此，该病例为解决这一临床困境提出了一个新的思路，17个月+的PFS也为更深入的临床探索和临床应用带来了更多信心。
林灿峰教授：TAS-102联合贝伐珠单抗的方案已成为当前晚期CRC的标准三线治疗方案，疗效和安全性已经得到了大型临床研究以及临床实践的验证。对于晚期高龄患者，更早期地应用该方案是否可以使患者免除前线的系统化疗？该病例似乎给出了我们一个答案。与此同时，该患者同时存在肝脏多发转移病灶，应综合评估后予以积极处理。当前患者仍然是横结肠支架置入状态，对患者的生活质量有一定影响，目前疾病处于稳定状态，可在多学科讨论后，积极处理。
总结
低毒高效，新型口服化疗药TAS-102为老年CRC患者带来更多选择
在2023年公布的SUNLIGHT研究中[1]，TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位总生存期（OS）分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。目前，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案已获得了《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2024版）》的I级推荐[2]。病例1的患者在三线应用该方案后取得了较为满意的临床获益。
随着老龄化的加剧，临床中高龄的晚期CRC患者占比也在不断提高。老龄患者因其基础状况差、心理承受力差等原因，往往无法接受全身系统化疗。对于这类患者，更优的解决方案也在持续的探索之中。TAS-102作为一种口服细胞毒药物，可以视为“升级版”的氟尿嘧啶，在其抑制胸苷酸合成酶作用干扰DNA合成的基础上，还可以磷酸化产物渗入DNA，替代胸腺嘧啶的作用而干扰DNA合成。与传统化疗药物相比，TAS-102采用口服给药，疗效更优，副作用更小，可能更适合高龄CRC群体。
TASCO1研究[3]旨在探讨TAS-102联合贝伐珠单抗一线治疗不适合强烈治疗mCRC患者的疗效及安全性。作为一项多国、多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床研究，TASCO1研究累计入组153例患者，TAS-102联合贝伐珠单抗的生存获益优于卡培他滨联合贝伐珠单抗对照组（中位PFS：9.23月 VS 7.82月；中位OS：22.31月 VS 17.67月）。TASCO1研究提示，TAS-102+贝伐珠单抗对不可切除的、不适合强烈治疗的未治疗mCRC患者具有良好的生存获益，且安全可耐受。在另外一项多中心、单臂、Ⅱ期研究KSCC1602研究[4]中，TAS-102联合贝伐珠单抗一线治疗老年mCRC也展示了显著的生存获益，在入组的37例患者中，客观缓解率（ORR） 达到40.5%，疾病控制率（DCR）达到 86.5%。中位PFS为9.4个月，中位OS为22.4个月。
病例2的患者在姑息一线治疗时就选择了TAS-102联合贝伐珠单抗，PFS超过17个月，远超临床预期。后续需要更多大型临床研究进一步推动该方案在临床中的应用。
[1] 2023 ASCO Poster 2606.
[2] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024版）
[3] Van Cutsem E, et al. Ann Oncol. 2020 Sep;31(9):1160-1168.
[4] Oki E, et al. Cancer Med. 2021 Jan;10(2):454-461.
排版编辑：肿瘤资讯-SY
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