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俞文娟教授：BTKi联合ROR1单抗或可为R/R MCL带来新生机

05月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）属于非霍奇金淋巴瘤中较为罕见且具有侵袭性的一个亚型。随着BTK抑制剂（BTKis）和CAR-T细胞疗法的问世，MCL的治疗方案发生了巨大的变化。尽管如此，部分患者特别是复发/难治性（R/R）MCL患者的生存预后依然不佳。鉴于这一现状，开发新的治疗方法以对抗药物耐受性显得尤为迫切。

在正常的胚胎发育期间，ROR1的表达是常见的，但在成人组织中的表达水平较低。研究发现，在包括癌症干细胞和肿瘤启动细胞在内的多种癌症类型中，ROR1的表达出现了重新激活的现象。ROR1的活性与BCR/BTK信号通路的持续激活相关联，这在癌症的发生发展中起着关键作用。一项临床研究探索了针对ROR1的人源化单克隆抗体Zilovertamab（Cirmtuzumab）与BTK抑制剂联合使用对于R/R MCL的有效性。【肿瘤资讯】特别邀请到浙江大学医学院附属第一医院俞文娟教授对这一研究进行深入解读和专业点评，详情如下。

本研究使用1组MCL细胞系和原发患者的样本。研究者通过流式细胞术和Western Blot法测定MCL细胞系和原发患者样本中ROR1的表达水平。为建立患者肿瘤类器官模型（PDO），将患者样本或PDX肿瘤中的MCL细胞重悬置于含有细胞因子鸡尾酒成分的培养基中，建立的PDOs被用于药物敏感性检测。此外，研究者还使用人源肿瘤异种移植（PDX）小鼠模型来评估BTKis和Zilovertamab（Zilo）的单药和联合药效。研究者假设，对BTK和ROR1信号通路的双重靶向将增强针对肿瘤肿块中MCL细胞的细胞毒性作用，其中包括不依赖于BTK的主要增殖细胞群和次要ROR1+ CD117+细胞群。

TP53的状态可显著影响BTKi-Zilo联合方案在MCL细胞中的毒性作用

结果表明，与正常PBMC相比，所有MCL细胞系中均检测到ROR1的表达。为验证p53状态是否与MCL细胞对BTKi 和Zilo的敏感性有关，研究者检测BTKi和Zilo组合对（1）伴TP53突变（TP53Mut）的MCL细胞系： JeKo-1、JeKo-R、Mino和Mino-R；（2）TP53（TP53WT）野生型的细胞系：Z-138和Maver-1；（3）PDO和从伴TP53WT或TP53Mut的组织中提取的PDX肿瘤细胞的细胞毒性作用。

研究结果显示。采用2-10 µM的BTKi单药治疗（伊布替尼、泽布替尼、阿可替尼或Pirtobrutinib）可显著诱导伴TP53Mut MCL细胞的细胞毒性反应。此外，当BTKi与25~50 µg/ml的Zilo联用时，细胞死亡明显增加。然而，在TP53WT的MCL细胞系中，与BTKi单药治疗相比，BTKi联合Zilo用药并没有显著增加细胞毒性反应。这些结果表明，TP53的状态是影响BTKi-Zilo联合方案增强MCL细胞毒性作用的重要因素。此外，研究者还使用PDO平台进行了体内外存活率检测。与在MCL细胞系中的数据一致，在源自伴TP53Mut的初治患者和复发患者的PDO模型中，BTKi联合Zilo方案也会导致细胞毒性活性增强。此外，BTKi联合Zilo方案在伴TP53Mut的PDX模型中显示出协同效应。

研究结论

MCL是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，尽管治疗手段不断进步，但患者仍经常复发。这项研究的重点是双重靶向ROR1和BTK通路，以克服治疗耐药性。ROR1通常在胚胎发育过程中表达，但在包括MCL在内的多种癌症中重新表达。研究建议将单克隆抗体 zilovertamab（靶向ROR1）和 BTK抑制剂结合使用，以提高在MCL中的疗效。

这项研结合ROR1在 MCL 中的表达水平探索了双靶向方法的协同效应。研究结果表明，使用 BTKi联合Zilovertamab 双靶向治疗大大提高抗淋巴瘤活性，并可选择性地增强针对伴TP53突变的MCL 细胞系和原发性患者样本的抗淋巴瘤活性。研究还发现，TP53的基因状态对增强细胞毒性效果至关重要。

大咖点评

俞文娟

临床博士、主任医师、硕士生导师

浙江大学医学院附属第一医院科室副主任
毕业于中国协和医科大学
中国抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组组员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
中国女医师协会血液淋巴专委会委员、淋巴瘤学组副组长
白求恩基金会血液病专家委员会委员
中国老年血液病淋巴瘤学组委员
浙江省医师协会血液科分会委员兼秘书
浙江省医学会血液病学分会委员
中华血液学杂志编委会通讯编委
以通讯及第一作者在Journal of Hematology & Oncology， British Journal of Hematology， Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发表论文16篇，主持2项国家自然科学基金

俞文娟教授：该研究针对MCL这一罕见且侵袭性的非霍奇金淋巴瘤亚型，探索了一种新的治疗策略，这对于现有治疗手段难以治愈的MCL患者具有重要意义。、由于MCL经常复发且导致患者生存率低，研究提出了一种新的双重靶向治疗方法，可能有助于克服治疗耐药性。既往研究发现ROR1在多种癌症中重新表达，尤其是在癌症干细胞中，这为开发新的治疗靶点提供了科学依据。

研究结果表明，TP53的基因状态对于BTKi和Zilovertamab（Cirmtuzumab）联合治疗的疗效具有重要影响，这强调了个体化医疗的重要性。此外，通过体外细胞活力实验和PDX模型，研究证实了双重靶向策略在TP53突变的MCL模型中的协同效应，这为临床应用提供了有力的前期数据。

基于这些有希望的临床前结果，未来的研究应当包括进一步的临床试验，以评估双重靶向策略在真实患者群体中的安全性和有效性。该研究还强调了TP53基因状态的重要性，未来的研究需要确定更多能够预测治疗反应的生物标志物。在用药时机方面，未来研究还需要确认最佳的剂量和治疗时间，以达到最大的治疗效果和最小的副作用。另外，除合理运用新型治疗方法外，临床医生还应根据患者的遗传背景定制个性化的治疗方案，可能会提高治疗的成功率。

基于双靶向治疗的疗效，研究者还以探索将双重靶向治疗与其他治疗方法（如化疗、放疗、免疫治疗）结合的可能性，以进一步提高治疗效果。

该研究提供了一种针对MCL的新型治疗策略，特别是对于TP53突变的患者，这种双重靶向治疗策略显示出了显著的潜力。这不仅为MCL的治疗提供了新的视角，也为其他类型癌症的治疗提供了可能的新方向。未来的研究应当着重于将这些发现转化为临床实践中的有效治疗，并探索该策略在更广泛的患者群体中的适用性。

参考文献

Dual Targeting of ROR1 and BTK Augments the Anti-Lymphoma Activity in Mantle Cell Lymphoma，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper189531.html

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

05月23日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

使用 BTKi联合Zilovertamab 双靶向治疗大大提高抗淋巴瘤活性，并可选择性地增强针对伴TP53突变的MCL 细胞系和原发性患者样本的抗淋巴瘤活性