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姚煜教授： Dato-DXd突破耐药困境，有望重塑NSCLC后线治疗格局

05月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗为驱动基因突变阴性和靶向经治耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来新的治疗选择，目前临床针对后线治疗模式临床开展了诸多探索，但多以失败告终，抗体偶联药物（ADC）的出现为这部分患者带来了曙光。本期【肿瘤资讯】邀请西安交通大学第一附属医院姚煜教授解析TROP2 ADC Dato-DXd 将如何影响NSCLC患者免疫耐药后的治疗格局。

姚煜

肿瘤内科主任，主任医师，博士生导师

西安交通大学第一附属医院
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中华肿瘤学会姑息治疗学组副组长
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员
中国健康促进基金会肺癌专委会主任委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
CACA黑色素瘤专委会副主任委员
CSCO肺癌专业委员会常委
CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
JCO中文编委

“精准”与“强效”结合，TROP2 ADC为非鳞NSCLC患者带来生存希望

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种靶向滋养细胞表面抗原2（TROP2）的新型抗体偶联药物（ADC），ADC药物通过单克隆抗体靶向肿瘤细胞，选择性地向目标细胞输送毒性药物，从而避免伤害正常细胞，实现高效、低毒的治疗效果[1,2]。

图片2.png NSCLC患者中，高达64%的肺腺癌细胞中观察到TROP2高表达，且其高表达与腺癌的多种不良预后直接相关，既往治疗中观察到TROP2高表达患者的总生存期（OS）较短，死亡率较高[2-8]。回顾性研究发现，TROP2过表达与PD-L1治疗后的无进展生存期（PFS）和OS较差显著相关，与其他预后因素无关[9]。因此TROP2也是目前ADC药物研发的热门靶点。

Dato-DXd 的独特分子结构设计为其精准、强效和安全性提供了坚实基础。Dato-DXd由重组人源化lgG1抗体MAAP-9001a、拓扑异构酶I抑制剂DXd和基于四肽的可裂解连接子组成。考虑到TROP2靶点在皮肤、消化道等组织器官的广泛表达，Dato-DXd的药物抗体比（DAR）被设计为4，以扩大药物治疗窗，兼顾疗效和安全性。另外，其载药DXd机制独特、抗癌活性高、系统半衰期短、膜渗透性强，且连接子可裂解，可发挥强效旁观者效应。优化的结构设计和机制使得Dato-DXd在TROP2 ADC药物中脱颖而出，表现出高效性和低毒性特点，获得了高级别III期临床研究循证医学证据。

Dato-DXd获益人群广泛，且安全性表现出色，≥3级TRAEs和血液学毒性较低

在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的TROPION-Lung01研究^[10]是ADC药物在肺癌领域首个获得阳性关键结果的III期临床研究，该研究是一项开放标签、全球性的III期试验，旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。分层因素包括组织学类型（鳞癌 vs 非鳞癌）、AGA（AGA vs Non-AGA）、既往PD-L1/PD-1单抗治疗情况和地理位置（美国/日本/西欧 vs 世界其他国家或地区）。

AGA患者必须具有一个或多个可靶向基因组改变，包括：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14跳突或RET，且既往接受过1-2线靶向治疗和含铂化疗。
Non-AGA患者则要求EGFR/ALK阴性，且没有已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性变异，既往接受过1-2线含铂化疗和免疫治疗（联合或序贯均可）。

所有参与者均曾接受过含铂治疗及至少一线或二线治疗。其中50%患者接受过≥2线治疗，88%的患者接受过免疫治疗，整体治疗难度较高。研究的主要终点是PFS和OS。

图片3.png 图 TROPION-Lung01研究设计和基线特征

研究结果显示，Dato-DXd组与多西他赛组的客观缓解率（ORR）分别为26.4%和12.8%。Dato-DXd在非鳞癌亚组中疗效突出，可显著改善患者ORR（31.2% vs 12.8%）与PFS（5.6个月 vs 3.7个月）获益，并降低37%的疾病进展风险。对于非鳞癌患者，在各关键亚组中，无论是否存在AGA或脑转移，患者均能从Dato-DXd治疗中获益，携带AGA的患者进展风险降低更明显（HR 0.38）。

在整体安全性方面，Dato-DXd显示出较好的耐受性。与多西他赛相比，Dato-DXd引起的≥3级治疗相关不良事件（AE）的发生率较低，降低了16%（25% vs 41%）。此外，Dato-DXd导致剂量减少或停药的不良事件也较少。常见的不良事件包括口腔炎和恶心，主要为1-2级。与多西他赛相比，Dato-DXd的血液学毒性显著降低，特别是中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率明显降低。

TL01研究NSQ-NSCLC亚组数据亮眼，Dato-DXd再续佳绩

2024年ELCC大会中报道了TROPION-Lung01研究预设的非鳞亚组结果^[11]。研究共纳入468例非鳞癌患者，按1:1比例随机分配接受6mg/kg Dato-DXd（n=234）或多西他赛（75mg/m²，n=234）治疗（Q3W）。研究者根据组织学特征进行PFS和OS亚组分析，并由BICR根据RECIST 1.1评估PFS和肿瘤缓解情况。

截至2023年3月29日，Dato-DXd组和多西他赛组的中位随访时间分别为12.9个月和12.7个月。Dato-DXd相比多西他赛的中位PFS临床获益更佳，分别为5.5个月和3.6个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63；95%CI 0.51-0.79）。Dato-DXd组的6个月PFS率（46.6% vs 28.2%）和9个月PFS率（34.8% vs 15.7%）均高于多西他赛组。

图片4.png 图非鳞癌亚组PFS（无论有无AGA）

OS目前尚未成熟，研究将继续随访，但期中分析结果支持Dato-DXd组较多西他赛组具有更多的OS获益（13.4个月 vs 11.4个月，HR=0.79；95%CI 0.60-1.02）。

在肿瘤缓解方面，Dato-DXd组的ORR达31%，有4例患者获得完全缓解（CR）；而多西他赛组的ORR仅13%，无患者观察到CR。此外，Dato-DXd组和多西他赛组的中位缓解持续时间（DoR）分别为7.7个月和5.6个月，疾病控制率（DCR）分别为80%和61%。

NSQ-NSCLC各亚组中使用Dato-DXd呈现一致的获益趋势，其中Non-AGA亚组 HR为0.71。

安全性方面，Dato-DXd表现出良好的耐受性，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为22%，低于多西他赛组的41%。Dato-DXd组由于TRAEs导致的剂量降低或停药的比例也低于多西他赛组；包括中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症在内的血液学毒性同样更低。Dato-DXd最常见的TRAEs包括口腔炎（49%）和恶心（36%），多数为1/2级。与先前的试验结果相比未观察到新的AE。

TROP2 ADC SKB264也在经治NSCLC进行了探索^[12]，从I/II期临床数据来看，EGFR突变阳性人群的ORR为60%，整体人群的ORR为43.6%。EGFR突变阳性人群的中位PFS为11.1个月。然而，由于这些数据来源于I/II期研究，样本量较少。在三级毒性方面，其他TROP2 ADC在经治NSCLC中的≥3级TRAE发生率为67.4%，数值上高于Dato-DXd的数据。另一项关于TROP2 ADC在经治转移性NSCLC的III期临床研究EVOKE-01^[13]之前宣告失败。在这项研究中，主要终点OS未能达到预期。

总结

尽管免疫治疗已成为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线标准治疗，但对于一线治疗耐药后的患者，我们面临着巨大的挑战。作为ADC药物的代表性药物，Dato-DXd在驱动基因阴性患者，尤其是在非鳞癌患者的后线治疗中显示出初步成效。无论是在生存获益还是安全性方面，Dato-DXd均表现出色。作为在肺癌领域首个取得III期临床阳性结果的ADC药物，Dato-DXd早日获批备受期待，有望为免疫经治NSQ-NSCLC患者带来更长、更好的生存获益。

参考文献

1.中国药学会医院药学专业委员会等,中国医院约学杂志,2023,43(1):11.
2.中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会等,中华肿瘤杂志,2021,43(1)14.
3.Xinlin Liu, et al. Pharmacal Ther.2022 Nov.239-108296.
4.Kentaro Inamura, et al, Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17)28725-28735.
5.Lin JC, et al. EMBO Mol Med. 2012:4:472-485.
6.Jiang A, et al. Oncol Lett. 2013;6:375-380.
7.LiZ, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2016:470:197-204.
8.Inamura K, et al. Oncotarget. 2017;8:28725-28735.
9.Bessede A, Peyraud F, Besse B, et al. TROP2 is associated with primary resistance to immune checkpoint inhibition in patients with advanced non-small cell lung canoer. Clin Canoer Res. Published online December 1, 2023.
10.Aaron Lisberg, et al. 2023 ESMO. LBA12.
11.Girard N, Okamoto I, Lisberg A, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Trial. 2024 ELCC. 59P.
12.Wenfeng Fang, et al. 2023 AS00, abstract 9114.
13.https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/1/gilead-provides-update-on-phase-3-evoke-01-study

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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