近年来，抗体偶联药物（ADC）临床研究进展极为迅速，成为肺癌治疗领域非常有潜力的新型创新药物。继DESTINY-Lung02研究之后，2024 AACR年会期间，DESTINY-Lung05研究首次公布中国人群的研究数据，这为未来德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在HER2（ERBB2）突变中国晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的应用提供了循证依据。在日前落幕的2024 CSCO指南会上，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在此类患者中的推荐等级从III级推荐上升为II级推荐，指南推荐的升级将为其未来应用提供更多参考。【肿瘤资讯】特邀中国医科大学附属第一医院赵明芳教授分享目前临床上HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者的诊疗现状、相关研究进展与未来研究方向。
中国医科大学附属第一医院 肿瘤内科二病房 主任
中国医科大学附属第一医院 大东医院 副院长
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专家委员会第二届常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会环境肿瘤学专业委员会第一届常委
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组专家
广东省临床试验协会（GACT/CTONG）理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国研究型医院学会分子诊断专业委员会肺癌学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
辽宁省医学会内科学分会第十一届委员会候任主任委员
辽宁省生命科学学会肿瘤精准诊疗与临床转化专业委员会主任委员
辽宁省生命科学学会第五届理事会理事
HER2（ERBB2）突变检测获指南/共识一致推荐，多基因同时检测获临床普遍认可
HER2（ERBB2）突变是NSCLC领域的关键致癌驱动基因突变之一，随着精准治疗时代的不断推进，HER2（ERBB2）突变已成为临床上晚期NSCLC治疗前的必检基因突变，多个权威指南和共识均一致推荐临床实践中应在晚期NSCLC患者进行HER2（ERBB2）突变的检测。
在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》中[1]，关于不可切除III期及IV期NSCLC患者的分子分型，“HER2（ERBB2）扩增/突变可通过单基因检测技术或二代测序技术（NGS）等在肿瘤组织中进行检测，若组织标本不可及，可考虑利用ctDNA进行检测”为II级推荐。在《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》[2]中，针对肺腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌患者，诊断的同时应常规进行包括HER2（ERBB2）基因突变在内的10种基因变异的检测以及HER2（ERBB2）蛋白表达的检测，并指出HER2（ERBB2）基因突变是主要发生在蛋白酪氨酸激酶结构域的第20号外显子的插入突变。HER2（ERBB2）基因突变检测可采用ARMS-PCR或NGS等方法。在《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》[3]中，晚期NSCLC分子病理学检测的基本原则指出，NSCLC推荐检测的必检基因包括EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF V600和MET14外显子跳跃突变、KRAS、NTRK（1类推荐证据），扩展基因包括MET扩增或过表达、HER2（ERBB2）等（2A类推荐证据）。对于HER2（ERBB2）突变的检测，指南指出采用经过验证的NGS平台或RT-PCR多基因联检平台可同时检测全部必检基因和扩展基因；若组织标本不可及，可考虑利用血浆 ctDNA进行检测（2B类推荐证据）。NCCN指南中[4]，在分子和生物标志物指导的晚期NSCLC患者的治疗中，HER2（ERBB2）突变是需要检测的基因变异之一。
总体可见，HER2（ERBB2）突变的检测已获得国内外多项权威指南的一致推荐。临床实践中可采用单基因检测技术或二代测序技术在组织标本中检测。在组织标本不可及的情况下，血浆ctDNA检测可作为补充。临床实践中，临床医生一般推荐晚期NSCLC患者进行多个基因变异的同时检测，以节约成本并能充分利用患者标本。
德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）获指南推荐，有望成为HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC中国人群的新选择
HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择主要参考驱动基因阴性患者的治疗方案。在后线治疗中，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）已成为新的治疗选择并获得国内外权威指南的推荐，2024版NCCN指南中德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）是截止目前HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC后线治疗选择中唯一的优选推荐；近期在2024 CSCO指南会上公布的最新版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中，新型HER2（ERBB2）ADC药物德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）从III级推荐上调至II级推荐，治疗选择另有III级推荐吡咯替尼，HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者后线治疗目前无I/II级推荐选择，仍需要参考IV期无驱动基因突变晚期患者的治疗。
ADC药物既往在HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC领域开展了多项探索，但早期阶段相关药物疗效并不尽如人意。例如，在一项II期研究中，ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在HER2（ERBB2）突变NSCLC患者中的客观缓解率（ORR）为50%，而中位无进展生存期（PFS）和中位缓解持续时间（DOR）结果不佳，分别为5个月和4.4个月。德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）是一种新型ADC（图1），首次人体临床试验（NCT02564900）显示，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在HER2（ERBB2）突变NSCLC患者中的ORR达到72.7%，中位PFS达到11.3个月。
图1 新型ADC德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）
令人鼓舞的早期研究结果为后续研究提供了数据支持，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）又陆续公布了多项研究数据，包括DESTINY-Lung01、DESTINY-Lung02、DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02汇总分析（伴脑转移患者）和DESTINY-Lung05研究结果。DESTINY-Lung系列研究结果的公布和更新多次获选国际学术大会重磅研究，并引起国内外专家学者的热议和广泛关注。
今年年初，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）单药治疗经治HER2（ERBB2）突变NSCLC患者适应症已被CDE纳入优先评审。从今年AACR大会上公布的DESTINY-Lung05最新公布的结果可见[6]，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）用于至少一线治疗期间或治疗进展后的HER2（ERBB2）突变转移性NSCLC中国人群的疗效和安全性与全球人群类似。中位随访9.8个月时，由ICR评估确认的ORR为58.3%，其中1.4%的患者达到完全缓解，56.9%的患者达到部分缓解，中位DOR未达到，DCR为91.7%，中位PFS未达到，12个月PFS率为55.1%（表1，图2，图3）。
表1 DESTINY-Lung05研究ICR评估的最佳缓解
图2 ICR评估的靶病灶最佳缓解和DOR
图3 DESTINY-Lung05研究PFS结果
由研究者评估确认的ORR为58.3%，中位DOR为9个月，DCR为93.1%，中位PFS为10.8个月，12个月PFS率为39.7%。安全性结果显示，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）3级及以上药物相关不良事件发生率为51.4%，最常见（≥5%）药物相关≥3级AE为中性粒细胞减少症（26.4%）、血小板减少症（18.1%）和白细胞减少症（11.1%）和淋巴细胞减少症（6.9%）。
总而言之，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在经治HER2（ERBB2）突变转移性NSCLC患者中显示出卓越的疗效和良好的安全性，而中国人群研究结果的公布进一步丰富了临床研究证据，这为未来此类患者治疗选择提供了循证依据，期待德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）成为HER2（ERBB2）突变转移性NSCLC中国人群的新选择。
未来可期，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）全面布局HER2（ERBB2）变异晚期NSCLC领域
从多项临床研究结果可见，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者治疗领域取得的成绩有目共睹，未来更加期待德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在HER2（ERBB2）变异晚期NSCLC中取得进一步突破，包括HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC一线治疗以及HER2（ERBB2）扩增、HER2（ERBB2）过表达晚期NSCLC领域，期望未来德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）为更多HER2（ERBB2）变异晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。DESTINY-Lung04研究是一项开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估一线德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）对比帕博利珠单抗＋含铂双药化疗（标准治疗）在初治HER2（ERBB2）突变不可切除局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性（图4）。
图4 DESTINY-Lung04研究设计
曾在2022 ESMO大会上更新的DESTINY-Lung01结果显示，在HER2（ERBB2）过表达的队列1（6.4mg/kg）和队列1a（5.4 mg/kg）中，经独立中心评审委员会（ICR）评估的德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）的ORR分别为26.5%和34.1%，中位PFS分别为5.7个月和6.7个月，中位OS分别为12.4个月和11.2个月。研究结果可见德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在HER2（ERBB2）过表达患者中显示出初步良好疗效。多中心Ib期DESTINY-Lung03研究将进一步探索一线德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）＋免疫治疗±化疗治疗转移性HER2（ERBB2）过表达非鳞状NSCLC患者的疗效。
综上所述，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）突破了HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC的后线治疗瓶颈，有望成为此类患者新的治疗选择，同时我们非常期待德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）联合策略能进一步改善HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者的预后，以进一步提高患者的生存获益。
[1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）
[2]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(1):1-30.
[3]中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）
[4]NCCN Clinical practice guidelines in oncology . Non-Small Cell Lung Cancer Version 1.2024 — December 21, 2023.
[5]Li BT, Michelini F, Misale S, et al. HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers. Cancer Discov. 2020 May;10(5):674-687. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0215. Epub 2020 Mar 25. PMID: 32213539; PMCID: PMC7196485.
[6] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Abstract CT248/7,2024 AACR.
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