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十邑论坛第242期 | 走近ASCO GI研究进展：食管癌一线免疫治疗与HER2阳性食管癌系统治疗探讨

05月14日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASGO GI）研究。本期十邑论坛带来了来自纪念斯隆凯瑟琳癌症中心Janjigian教授分享的食管癌一线免疫治疗与HER2阳性食管癌系统治疗的报告内容，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究的解读。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师，医学博士，硕士生导师

腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。

围绕生物标志物展开的一线治疗

针对食管腺癌的治疗，主要以生物标志物为驱动而非其解剖位置，可见生物标志物在食管癌治疗中的重要地位。在过去的十年里，这种疾病的生物标志物在临床演变非常快，其领域探索迅速。临床常见的生物标志物有：HER2，MSI，CLDN18.2，PD-L1，FGFR2b，并包括二代测序等。在临床治疗过程中，定期检测这些生物标志物，并帮助患者尽早制定一线、二线和三线的治疗策略是非常重要的。

HER2自十多年以来一直是十分重要的生物标志物。除曲妥珠单抗以外，我们难以打破治疗“天花板”。大量一线治疗研究结果往往呈现阴性，主要原因是在疾病的发展过程中，HER2并非唯一受体酪氨酸激酶（RTK）。2018年在Cancer Discover期刊上已有研究表明，HER2经常与其他受体酪氨酸激酶共同扩增。如果患者存在高水平的ERBB2扩增，且RAS、PI3K、EGFR等为非激活状态，则有可能获得较好治疗收益（图1）。HER2阳性患者中约三分之一患者具有高度染色体的非整倍性，这是一个动态过程，伴随着患者治疗过程持续变化，RTK基线的激活也使得靶向HER2成为一个挑战。因此仅将HER2与更好的HER2抑制剂，如拉帕替尼等，联合用药难以起效。一个有效的方法是，抗PD-1药物与治疗结合在一起。

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图1 不同突变状态患者治疗获益统计

使用HER2引导的PET扫描成像证明了80%的肿瘤在肝脏和其他部位存在某种异质性。因此仅针对HER2本身可能存在治疗的局限性，期待在Ⅱ期及Ⅲ期的研究中可以证明双重PD-1/HER2阻断有助于一线既往未治群体，并给予患者更高的治疗收益。下面是一项KEYNOTE-811的研究，在全球范围内招募患者无论其PD-L1状态。免疫组化（IHC） 3+或2+/经原位杂交（ISH）检测阳性均被定义为HER2阳性，随机接受帕博利珠单抗+曲妥珠单抗治疗或安慰剂+曲妥珠单抗治疗以及后续治疗。该研究更多使用了免疫组化驱动HER2的方案，同时使用了更为现代化的化疗方法，即使用奥沙利铂而非高剂量顺铂。结果显示，中位无进展生存期（PFS）为10.0个月，而对照组为8.1个月。实际上，对照组的结果要比ToGA研究结果表现得更好。在生物标志物选择的HER2阳性人群中，PD-L1的CPS评分为1或更高人群获益更加显著，风险比为0.7（图2）。

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图2 KEYNOTE-811研究PFS结果统计

以上数据已经改变美国临床实践，同时亚洲的批准也在等待中。从亚组分析来看，预先指定的亚组分析结果显示PD-L1人群CPS较低患者可能不会获益，相应的危害风险比为1.03。目前尚不清楚是否为样本量差异导致损害结果，而生物标志物测试应对患者继续进行以选择更适应的靶向治疗方案。在PD-L1 CPS评分为1或更高人群中，其中位总生存期（OS）为20.0个月。这也支持了欧洲EMA史无前例的提前批准方案使用。

生物标志物选择治疗方案关乎患者获益

对于HER2阴性患者免疫治疗也是该人群中的首要任务。尽早治疗，尽可能多地治疗患者是临床的倾向所在，同时也应当学习如何更好地通过生物标志物筛选治疗方案。根据CheckMate 649的研究结果以及KEYNOTE系列研究结果，无论PD-L1状态如何，免疫疗法经批准与化疗联合应用。CheckMate 649是一项大型的Ⅲ期临床研究，超2,000名患者接受FOLFOX伴或不伴纳武利尤单抗治疗，主要终点是OS、PFS（CPS≥5）。结果显示（图3），所有长期幸存患者在生存曲线中处于稳定状态，中位OS为13.7个月，PD-L1选择的患者为14.4个月。

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图3 CheckMate 649研究结果统计

对于PD-L1表达较低的患者则数据结果并不友好，在该组患者中进行免疫治疗可能是有害的。另一种观点是，对于该组患者仅仅可能是没有更多获益，因此治疗目前适用于所有群体，直至可能发现更好的药物，如索米妥昔单抗或FGFR2B抑制剂等。同样值得思考的问题还包含是否需要在PD-L1低表达人群中升级免疫检查点抑制剂的使用等。PD-1高表达人群获益最高，在临床中治疗反应也是非常必要的，以上因素均是治疗过程中需要思索的因素。

MSI患者则呈现另一种状态。对于该类患者可以考虑进行治疗降级或不进行化疗，仅进行PD-1的治疗。在该队列中，纳武利尤单抗加化疗的中位OS风险比为0.34（图4）。因此了解患者是否存在MSI-H对于选择治疗方案极为重要。

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图4 CheckMate 649研究MSI患者OS数据统计

是否给予PD-1/CTLA4的双重阻断是有待思考的问题。CheckMate 649中纳武利尤单抗+伊匹木单抗阴性组的中位OS尚未达到。与化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗反应持续时间更好。因此仍需对生物标志物进行检测，特别是PD-L1检测的优缺点值得讨论。正确进行CPS评分大约需要20～30分钟，因此应当了解病理学专家正在用哪一种测试，以及在PD-L1测试方面接受的培训如何。

未来治疗方向探索

抑制剂组合的下一步方向该如何探索呢。CheckMate 649 生物标志物数据即将发布，数据显示具有血管生成特征的患者血管生成指数较高，预测纳武利尤单抗治疗效果不佳。因此可以将纳武利尤组合与泛TKI（酪氨酸激酶抑制剂）以及瑞戈非尼组合应用。数据发表于Lancet Oncology上（图5），目前尚不清楚是否为最终答案，但该方向具有一定希望且值得进一步探索。

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图5 瑞戈非尼、纳武利尤及FOLFOX一线治疗组合数据统计

对于PD-L1阴性患者，在鳞状细胞癌和腺癌均进行了相关研究，Ⅰ期和Ⅱ期结果良好，Ⅲ期研究正在进行。在一线治疗中，大多数患者可能需要将肿瘤的靶向治疗与化疗相结合，也可以给予KEYNOTE-811中的协同作用与免疫疗法结合，或将免疫检查阻断剂与其他免疫检查点相结合。为了确定生物标志物的优先顺序，应当对每一位患者进行测试。根据疗效数据，MSI首当其冲成为重中之重，其次根据KEYNOTE-811 的数据疗效，HER2应当是下一个靶点。PD-L1 CPS≥5 是第三个值得医生关注的因素。如患者具备前三个生物标志物，则对于每一个涉及靶点均存在对应靶向药物的免疫疗法（图6）。CLDN18.2是非常新的靶点，也即将对此会有更多药物上市。

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图6 生物标志物优先级及基本疗法

综上所述，历经10年瓶颈和负面结果，免疫治疗联合化疗成为当下较好选择。该领域发展迅速，目前已有了多个阳性数据。FGFR2b有望成为下一个，当然我们不会止步于此，ADC正在逐步进入临床，我们的患者也将迎来更多的希望和选择。基于抗PD-1的疗法已被证明可以改善预后，我们仍需要通过应用生物标志物检测来给予患者更精确的治疗方案。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong

05月16日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

胃肠道肿瘤目前也已经全面进入了免疫治疗时代，后续还在更新