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系统综述：癌源性外泌体作为转移性胃肠癌的标志物探索

2024年05月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

外泌体由细胞实体释放，且主要源自肿瘤细胞，这赋予了外泌体富含癌症特异性成分的组成物。此外，外泌体在不同的生物性液体中普遍存在，赋予它们非侵入性、实时监测和肿瘤特异性的固有优势。近日，发表在Molecular Cancer期刊上的一项系统综述描述了癌源性外泌体（cancer-derived exosome, CDEs）在胃肠道癌（gastrointestinal cancer, GIC）中的最新研究进展和可能的靶点。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

CDEs在癌症的转移机制奠定生物标志物基础

Stephen Paget在1889年提出的“种子与土壤”假说揭示了肿瘤转移的机制。在此过程中，外泌体作为重要介质，介导细胞间的通信，帮助原发癌症选择性地修饰未来转移的靶器官。同时，外泌体可以到达靶器官，增加血管通透性，重塑基质细胞和细胞外基质（extracellular matrix, ECM)，在转移发生前改变免疫系统。外泌体介导的恶性肿瘤细胞转移机制主要包括：①在CDEs的帮助下，癌细胞从原发癌块中分离出来。②CDEs可以帮助癌细胞通过血流或淋巴管浸润周围或靶组织。③CDEs通过与免疫细胞相互作用诱导免疫抑制，逃避免疫监视。④外泌体携带大量的蛋白质、整合素（ITGs)、RNA和DNA来改变体外基质，重组靶器官结构和脉管系统，招募基质细胞促进靶器官，形成肿瘤友好微环境（PMN)。⑤CDEs激活上皮间质转化（EMT）增强侵袭能力，促进迁移（图1）。

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图1：CDEs促进恶性肿瘤细胞转移机制

外泌体作为GIC转移的预后、诊断和预测生物标志物

一直以来，诊断GIC和转移的金标准是影像学评估结合组织活检；结直肠癌和胃癌的鉴别金标准是麻醉下内镜组织活检；肝癌和胰腺癌既定的金标准则是CT引导下穿刺活检。GIC复发的主要决定因素在于其恶性程度升高和异质性。为了监测疾病进展，反复活检是必要的，然而这可能导致患者的依从性降低，同时也会导致复发性创伤和药物植入相关的风险增加。如此一来，对于无法接受麻醉以及难以进行活检的患者，实时监测GIC进展的可行性大大降低。

活检这一传统且具有侵入性的检查方法易受到晚期转移的影响，因此局限于癌症信息的单一快照，无法充分捕获肿瘤微环境（TME）内复杂的异质性。相反，CDEs与其他液体活检来源相比，表现出显著的优势：①CDEs运输大量蛋白质、非编码RNA和DNA，促进细胞间通信并促进癌症进展。②外泌体在各种体液中广泛分布，从而增加了其在临床疾病评估中的实用性。③外泌体被磷脂双分子层包裹，具有较高的稳定性，可长期保存。④获取外泌体的方法简单、无创、实时，因此定期检查不会给患者带来重大负担，可以精确评估癌症进展和复发。⑤外泌体显示出多组分分析的潜力。⑥外泌体反映起源细胞的蛋白质组和生物信息。

外泌体可以呈现亲本细胞甚至靶细胞的表面特异性蛋白，比传统的基于血清的生物标志物表现出更优越的性能。已有证据表明，GIC衍生的外泌体在介导CRC、PC、HCC和GC远端转移中起关键作用，特别是侵袭性地侵犯肝脏、肺和脑。CDEs在生物体液中循环，并携带多种GIC特异性生物活性成分（包括蛋白质、miRNA、circRNA、lncRNA和活性因子），增强GIC细胞的迁移能力，辅助PMN和CAF（癌症相关成纤维细胞）的形成，为GIC定植创造了一个栖息地，与免疫细胞相互作用，破坏血管内皮屏障，促进血管通透性（图2）。

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图2：关于CDEs作为GIC诊断、预后和预测性生物标志物潜能的部分数据汇总

CDEs在GIC中的临床应用

由于外泌体可以被所有类型的细胞释放并广泛分布于所有生物液体中，且外泌体的成分反映了其起源的生物状态，因此CDEs作为液体活检前景可观。一些CDEs还显示出介导癌症恶性行为的可能性。基于这一理论，利用外泌体的特性，不仅可以监测癌症的恶性行为，还可以通过靶向CDEs寻找癌症的治疗方法。除了上述外泌体可以引发癌症转移外，大量研究表明，一些外泌体还可以抑制癌症进展。鉴于这一事实，我们可以利用外泌体或激活相对下游来阻止癌症转移和治愈癌症（图3）。

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图3：CDEs抑制恶性肿瘤细胞转移部分数据汇总

CDEs在临床应用中，一些可行且具有希望的方法包括：①阻断外泌体释放以减轻癌症迁移：例如Ostrowsk等人发现Rab27a和Rab27b在质膜上起多泡内体（MVE）对接作用。因此，沉默Rab27a和Rab27b可以减少外泌体的释放，从而抑制癌症的侵袭转移。②抑制外泌体与受体细胞的相互作用：Sento等人报道肝素可以显著减少CDEs的摄取，从而阻止肿瘤的进展和转移。Hoshino等发现4175-LuT外泌体与HYD-1预培养，敲低BxPC-3-LiT外泌体中的ITGβ5和靶向ITGα6β4和αvβ5可分别减少肝和肺外泌体的摄取，阻断癌细胞转移。③CDEs也可以作为癌症治疗中的药物传递系统。CDEs具有受磷脂双层膜保护的特异性、安全性和稳定性，可分布在所有生物体液中，以到达任何部位。同时CDEs能够通过血脑屏障，并具有低免疫反应和低全身毒性。利用外泌体作为理想的工具将药物输送到靶向癌症部位是十分可行的方法。药物可以直接或间接装载到外泌体中，包括共培养、电穿孔、脂质体、敏感的促聚变肽、超声、阳离子脂质和包被外泌体的金属有机纳米颗粒等。

CDEs成为转移检测的生物标志物未来可期

目前的研究一致表明，CDEs在GIC侵袭和转移的生物发生中起着不可或缺的作用。外泌体不仅可以参与PMN形成、免疫逃逸等癌前过程，还可以通过使外泌体与待处理位点通信，将蛋白质和核酸转运到远端器官，为GIC转移建立合适的微环境。

将外泌体作为GIC转移检测的生物标志物，挑战与机遇并存。目前，仍然缺乏高纯度外泌体分离的统一方法和业界认同的标准。不同的分离方法可能会导致高异质性，因此迫切需要对外泌体的分离、检测和生产进行统一的标准化。其次，外泌体中含有的不同生物活性分子在促进肿瘤转移过程中具有不同的功能。外泌体组分的准确功能及其相关性尚不明确，因此在进行筛查时，需要确定不同组分关联的准确功能。

总体而言，液体活检进入了黄金时期。外泌体重塑了我们对癌症生物学和抗癌策略的理解，并为癌症诊断提供了新的生物标志物。在将外泌体相关科研成果转化为临床应用前，我们还有很长的路要走。

参考文献

Zhong D, Wang Z, Ye Z, Wang Y, Cai X. Cancer-derived exosomes as novel biomarkers in metastatic gastrointestinal cancer. Mol Cancer. 2024 Apr 1;23(1):67.

责任编辑：肿瘤资讯-Jonathan
排版编辑：肿瘤资讯-小编

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