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十邑论坛第241期|走进ASCO GI研究进展：个体化治疗提升直肠癌患者的生活质量

05月07日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASGO GI）研究。本期十邑论坛带来了来自佛罗里达大学K. E. Hitchcock教授分享的个体化治疗提升直肠癌患者的生活质量报告内容，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究的解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

如何为患者制定最佳治疗计划

针对II期和III期 pMMR直肠癌患者的化疗选择已经发生了数次重大转变。自20年前德国直肠癌试验建立的旧模式开始，放化疗、手术、辅助化疗以及演变到如今全程新辅助治疗（TNT）等阶段，包括接受TNT的患者可以选择双药/三药化疗、放疗、手术或观察等待。部分患者在接受新辅助化疗时进行选择性放疗仍可以获得良好收益。当我们尝试为患者制定最佳治疗计划时，需要在疗效和并发症之间考虑相关问题，如对于全程新辅助治疗，增加化疗是否使患者获益。

PRODIGE 23研究中提出过相关问题。这是一项纳入临床II期和III期直肠癌患者III期随机对照研究，总计两个分组。标准护理组为放化疗+七周后进行TME（全直肠系膜切除手术）+辅助mFOLFOX6 12周期或卡培他滨8周期。实验组为mFOLFIRINOX诱导化疗6周期+同步放化疗+七周后进行TME+mFOLFOX6 6周期或卡培他滨4周期（图1）。

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图1：PRODIGE 23研究分组详情

结果显示，与对照组相比（12%），全程新辅助治疗组达到更高病理完全缓解（pCR）率（28%）。同时无病生存（DFS）显著改善，三年DFS率提高7%，且ASCO年会上报告了7年总生存率。双药化疗已在接受TNT治疗的患者中表现良好，是否冒着毒性增加的风险给予患者mFOLFIRINOX治疗仍存在争议。

另一项研究RAPIDO招募了具有高复发风险（如 T4/N2）的直肠癌患者，并随机分配到标准放化疗联合手术，选用 CAPOX 或 FOLFOX辅助化疗。与对照组相比，实验组先进行短程放疗，随后进行18周的化疗（主要为CAPOX）及手术。结果显示，与标准治疗组相比（14%），实验组的pCR率为28%，其结果与PRODIGE研究中一致，三年疾病相关治疗失败率和无转移生存率具有同步的7%改善（图2左）。

OPRA是一项在美国18家临床试验机构进行的前瞻性、随机、多中心II期临床研究。符合条件的II期或III期局部晚期直肠腺癌患者被随机分配接受TNT治疗，使用诱导化疗后CRT（INCT-CRT），或CRT联合巩固治疗（CRT-CNCT）。在TNT完成后八周内，所有患者均接受肿瘤再分期。对于未达到完全临床缓解的患者，建议进行TME，而对于临床完全缓解（cCR）或接近完全缓解的患者，提供标准化观察等待方法。结果显示，五年器官保存率，巩固化疗组达54%，诱导治疗组达39%（图2右）。另有一项德国研究AIO-12比较了诱导化疗和巩固治疗，结果显示巩固治疗组pCR率更高，达25%。以上结果均在说明，在起始阶段放疗收效良好，同时也提供了双药化疗良好收益的证据。

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图2：RAPIDO研究、OPRA研究及AIO-12研究的结果汇总

来自西班牙的GCR-3直肠癌研究可以更加直观地对比双药方案与三药方案的依从性和毒性。这项Ⅱ期研究主要对比了诱导CAPOX、放化疗手术与放化疗手术辅助CAPOX。PRODIGE 23 和 GCR-3 均进行三个月的新辅助化疗。结果如预期所示，三药化疗毒性更大，且具有更多的 III 级和 IV 级不良事件（腹泻居多）。然而，在两项研究中，超过90%的患者完成了为期3个月的新辅助化疗，同时接受辅助治疗率在两项研究中数值接近。

新辅助治疗是否提高生活质量

总结PRODIGE 23中新辅助FOLFIRINOX后的生活质量，其健康状况在全球范围内有所下降，多个功能性量表和化疗症状也有所下降。然而仍有可观结论，患者总体的情绪功能、焦虑和直肠症状（例如疼痛和便血）均有所改善。95% 的患者在 FOLFIRINOX 的四个周期内直肠症状得到改善。在 PRODIGE 23 中，标准护理组在两年时出现了更多的性功能下降。由此可见，PRODIGE 23 或 RAPIDO 并不会对长期生活质量产生不利影响。

为证明增加化疗是否有益，Josh Smith 博士正在进行Janus直肠癌研究。在本项随机试验中，局部晚期直肠癌患者随机接受长程放化疗，然后接受新辅助 FOLFOX 或 CAPOX 与改良 FOLFIRINOX 治疗。临床完全缓解的患者将接受观察和等待，否则进行手术治疗。研究正在进行，结果结论令人期待。

另一个与生活质量相关的问题则是，是否需要治疗降级？是否需要TNT中的奥沙利铂。Habergham博士等人在巴西进行的CCHOWW研究或许可以回答这一问题。既往研究显示，仅采用放化疗治疗 T2到 T4或者淋巴结阳性的低位直肠癌患者，42%的患者获得完全临床缓解。因此，本研究中招募了患有T2-T3、N0-N1的极低位直肠癌患者进行放化疗，然后接受12周卡培他滨单药治疗，与 CAPOX 或 FOLFOX 进行比较。主要终点是开始后18周时的器官保存率。

在FOWARC研究中将II期和III期直肠癌患者随机分为三组，5周期的5-FU输注加放化疗，FOLFOX加放化疗或4~6周期的单纯FOLFOX。患者接受手术并接受辅助化疗，与术前接受化疗一致。本项研究旨在发现奥沙利铂组的DFS是否有所改善，结果发现无病生存率、局部区域复发率或10年总生存率没有差异。基于以上结果提出了以下观点：也许患者不需要放疗，至少不是每名患者都需要放疗。特别是在无放疗情况下，肛门功能状况良好（图3），与5-FU联合放疗组对比，无放疗条件下，大便频率显著降低，大小便失禁情况显著减少。

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图3：FOWARC研究肛门功能统计数据

PROSPECT研究给出明确答案。PROSPECT研究是一项全球多中心、非盲、随机、非劣效性、Ⅱ/Ⅲ期临床对照试验，共纳入1194例未经治疗的局部进展期直肠癌，临床分期为T2N+、T3N-或者T3N+，经评估可行保留括约肌手术的患者。所有患者按1：1比例随机分配到FOLFOX组（实验组）或放化疗组（对照组）。FOLFOX组给予改良版FOLFOX方案，放化疗组给予盆腔放疗，同时口服氟尿嘧啶或卡培他滨增敏。实验组经过化疗后被重新分组，若原发肿瘤消退＞20%，行手术治疗；若消退≤20%，术前给予放化疗（图4）。

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图4：PROSPECT研究分组及实验设计

结果发现，新辅助FOLFOX与选择性应用盆腔放化疗在无病生存方面并不亚于标准的新辅助盆腔放化疗。局部复发、总生存、pCR率方面没有明显的差异，仅有9%的患者需要选择性放射治疗。两组的总体生活质量没有差异，而FOLFOX组患者的肠道功能有所改善。在早期时，性功能也得到持续改善。本研究中对此并未进行报道，从其他患者进行调查的研究中得知：FOLFOX辅助治疗后持续性闭经在40岁以下的女性中并不常见，为0%至13%，而概率随年龄增长而增加，40岁后为24%至38%（图5）。放化疗组的发生率接近 100%。

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图5：PROSPECT研究部分功能情况统计图

综上所述，希望避免放疗并愿意接受手术的患者，尤其是非T4或N2，边缘清晰，可以进行保留括约肌手术，可以选择FOLFOX联合选择性放疗。该治疗方案将改善性健康，改善肠道功能，并可以保留生育能力，而不会对肿瘤结果产生不利影响。另一方面，对于需要非手术治疗或T4肿瘤、边缘不清晰、低位肿瘤患者，可采用双药或三药化疗的全程新辅助治疗。 FOLFIRINOX在PRODIGE研究中均可导致较高的pCR率和改善的DFS或疾病相关治疗失败和改善OS，且不会降低长期生活质量。最佳治疗方案应视患者具体情况而确定。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong

05月11日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

更多新的临床研究为更多的患者提供的新的治疗方案，让更多的受益