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张蕾教授：新一代BTK抑制剂泽布替尼在HCL中的应用初探

04月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

毛细胞白血病 (HCL) 是一种罕见的淋巴造血系统恶性肿瘤，其特征为骨髓 (BM) 和外周血浸润具有不规则“毛状”细胞质特征的克隆 B 细胞。嘌呤核苷类似物 (PNA) 如克拉屈滨和喷司他丁是治疗 HCL 的主要药物，70%-90%的患者可达到持久和深度缓解。BTK抑制剂是治疗复发患者有效的治疗方法之一。澳大利亚的Constantine S. Tam教授等探讨了新一代BTK抑制剂泽布替尼治疗复发/难治性HCL的疗效和安全性。该研究结果近日发表在Blood Advances杂志^[1]上。本文特邀郑州大学第一附属医院张蕾教授针对该研究进行点评，详情如下。

研究介绍

研究背景

毛细胞白血病（HCL）是一种罕见的惰性B 细胞恶性肿瘤，占所有淋巴肿瘤的 1.4%，2016 年美国新增病例 1910 例。新确诊患者接受嘌呤核苷类似物（PNAs）治疗，PNAs 对 HCL 的疗效已得到证实：总体反应率（ORR）为 97%，中位无复发生存期为 16 年。对于对 PNAs 无应答，或很快复发，或在复发/难治性患者挽救治疗后复发的患者，首选的治疗策略包括参与临床试验、PNA 加利妥昔单抗再治疗、moxetumomab pasudotox、维莫非尼加或不加利妥昔单抗、peginterferon-alfa 2a 或伊布替尼等。

泽布替尼是新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，旨在最大限度地提高BTK的占有率，并最大限度地减少对TEC和表皮生长因子受体家族激酶的脱靶抑制。本次报告了在一项1/2期开放标签研究（NCT02343120）中使用单药泽布替尼治疗12例复发/难治性HCL患者的结果。

研究方法

根据世界卫生组织（WHO）分类，符合入组条件的患者均为复发/难治性HCL患者。入组标准：年龄≥18岁者；ECOG评分0～2者；器官功能和外周血计数正常者（绝对中性粒细胞计数≥1.0×10⁹/L；血小板计数≥50×10⁹/L；骨髓浸润患者可接受集落刺激因子/输血支持以获得治疗资格）。主要排除标准：中枢神经系统侵犯的患者、曾使用过 BTK 抑制剂者或需要同时使用强细胞色素 P450 3A 抑制剂或诱导剂治疗的患者。该研究未收集基因突变信息。患者接受泽布替尼治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应，如果患者继续获益，则在初始试验结束后转入长期扩展研究。该研究由1名研究人员进行疗效和安全性评估，对于典型 HCL 患者的诊断和管理遵循共识指南，通过外周血计数是否接近正常、脾肿大消退、外周血和骨髓中 HCL 形态学证据减少来评估治疗反应。

研究结果

该研究包括剂量递增阶段以及剂量扩展阶段。若在剂量递增阶段未观察到剂量限制性毒性，可根据药代动力学和药效学数据确定推荐剂量（RP2D），即320 mg每天一次或160 mg每天两次。该研究共入组 12 例男性 HCL患者，其中1例患者入组剂量递增阶段，初始剂量为40mg每天一次，之后剂量递增至320mg，每天一次；11例患者入组剂量扩展阶段，其中9例患者应用泽布替尼的剂量为160mg每天两次，2例患者应用泽布替尼的剂量为320mg每天一次。

表 1 是患者的基线特征。中位年龄为 55.5 岁（38-78 岁）。从确诊到入组临床研究的中位时间为 5.1 年（3-24 年），入组之前接受过的中位治疗线数为 2线（1-5 线）。所有患者均曾接受过克拉屈滨治疗（其中2人与利妥昔单抗联合使用），1人曾接受过脾脏切除术。中位相对剂量强度（实际剂量强度与计划剂量强度之比）为98.6%。中位随访时间为 33.2 个月（18.8-74.0 个月）。研究结束时（2021年3月），9例患者仍在接受治疗，1例患者因疾病进展、1例因不良事件或1例因研究者决定而停止治疗。研究期间，2例患者因疾病进展且在停用泽布替尼超过30天后死亡。

疗效分析

ORR 为 58.3%（n = 7），16.7%（n = 2）的患者达到完全缓解（CR）。中位反应时间为 20.5 个月（范围，6.3~28.6）。7 例有反应的患者在研究中均未出现疾病进展，这些患者 48 个月时的无进展生存（PFS）率为 100%。5（41.7%）例患者的最佳总反应为疾病稳定（图 1）。中位PFS和总生存（OS）尚未达到。在 36 个月时，PFS 和 OS 率分别为 80.0%和 81.5%。

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图1 治疗持续时间与研究者评估反应的泳道图

安全性分析

11 例患者基线时出现血细胞减少。其中，6例基线时贫血患者中的 5 例（83.3%）血红蛋白水平升高，7 例基线时血小板减少的患者中有6例（85.7%）患者血小板计数升高，所有基线时中性粒细胞缺少的患者均出现中性粒细胞计数升高。恢复至绝对中性粒细胞计数>1.5×10⁹/L、血小板计数>100×10⁹/L 和血红蛋白值>11 g/dL 的中位时间分别为 3.2 个月、5.5 个月和 6.4 个月。

11/12例（91.7%）患者出现了 TEAE，7例（58.3%）患者出现了≥3 级的事件。1例（8.3%）患者出现了导致治疗中断的 TEAE（3 级脑曲霉病），4例（33.3%）患者出现了导致剂量调整的 TEAE（中性粒细胞减少1例、血小板减少/贫血/中性粒细胞减少/肺炎1例、发热/肺曲霉病1例、呕吐1例）。

表1 HCL 患者的病史和基线特征图片2.png

研究中，也观察到了BTK 抑制剂治疗中常见的 TEAE。8（66.7%）例患者出现感染相关的 TEAE；除了 1 例 3 级肺炎和 1 例 3 级脑曲霉病外，其余均为 1 ～ 2 级。1 例患者在研究第 122 天出现了机会性感染（肺部和脑曲霉病）。5 例患者出现了轻微出血事件（挫伤2例和鼻出血2例；1 例瘀点、血肿、结膜出血和牙龈出血）。没有出现大出血或房颤事件。1例患者在研究第 278 天出现高血压，2 例患者在治疗期间出现基底细胞癌。

研究结论

尽管在该患者群体中没有进行泽布替尼和伊布替尼的头对头试验，但研究中泽布替尼的 ORR 与一代 BTK 抑制剂在 2 期研究中观察到的 ORR 相似（分别为 58%和 54%），36 个月的PFS亦相似（分别为 80.0%和 73%）。

泽布替尼在复发/难治性 HCL 中显示出具有临床意义和持久性的反应，其安全性与在其他适应症中的已知安全性一致。鉴于 PK 数据显示每日两次和每日一次剂量的暴露-反应或暴露-安全性关系没有差异，泽布替尼的给药方案可能为耐药患者或无法耐受 PNA 的患者提供了一种新的治疗选择。未来值得开展进一步研究，以评估泽布替尼单药治疗血细胞计数阈值较低的患者以及与抗 CD20 药物联合治疗高风险HCL患者（如变型 HCL 和化疗后早期复发）。

大咖点评

张蕾

博士、博士后、主任医师、教授、硕士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任，淋巴瘤病区主任
河南省淋巴瘤诊疗中心副主任
中国女医师协会临床血液淋巴专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液分会委员
中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员
河南省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会主任委员
河南省医师协会肿瘤医师分会副会长
河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主委
河南省医学会肿瘤医学专科学会淋巴瘤学组副组长
中国肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会常务委员
河南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会常务委员

张蕾教授：泽布替尼是一种由我国自主研发的高效、高生物学活性和高选择性的新一代BTK抑制剂。由于新的BTK会在人体内不断合成，泽布替尼的设计通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。与其他获批BTK抑制剂相比，泽布替尼血浆游离药物浓度24小时维持在IC50值之上^[2]。而更高的药物浓度/IC50比意味着更持续和完全的BTK抑制，通过长效且持久地抑制BTK，有望进一步突破HCL的治疗瓶颈。

这项研究评估了新一代 BTK 抑制剂泽布替尼在治疗复发/难治性毛细胞白血病（HCL）患者中的疗效和安全性。研究结果显示，泽布替尼具有一定的治疗效果，ORR 为 58.3%，且部分患者达到完全缓解。同时，泽布替尼的安全性与其他适应症中的已知安全性一致。然而，由于本研究样本量较小，随访时间相对较短，且未与其他治疗方法进行头对头比较。因此，对于泽布替尼在 HCL 治疗中的长期疗效和安全性，还需要进一步的大规模临床研究和长期随访来验证。

此外，该研究中提到泽布替尼的给药方案可能为耐药患者或无法耐受 PNA 的患者提供了新的治疗选择。但在实际应用中，需要综合考虑患者的具体情况和治疗需求，进行个体化的治疗决策。

总之，这项研究为泽布替尼在 HCL 治疗中的应用提供了初步证据，但还需要更多的研究来深入了解其疗效和安全性，为患者提供更精准的治疗方案。

参考文献

[1] Tam CS, Trotman J, Opat S, et al. Zanubrutinib for the treatment of relapsed/refractory hairy cell leukemia[J]. Blood Adv, 2023,7(12):2884-2887.
[2] Tam CS, Ou YC, Trotman J,et al. Clinical pharmacology and PK/PD translation of the second-generation Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, zanubrutinib[J]. Expert Review of Clinical Pharmacology,2021,14(11):1329-1344.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli