首页 > 文章详情

张蕾教授：泽布替尼较于FCR治疗体能状态良好的初治 CLL展现PFS获益优势

05月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的淋巴细胞增殖性疾病，以FCR 方案为代表的免疫化学疗法是 CLL 的标准治疗方案。随着 B 细胞受体信号通路相关激酶靶向治疗的发展，尤其是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的应用，CLL 患者的预后得到了极大改善。英国Talha Munir教授等间接比较了CLL10 试验和 SEQUOIA 试验中泽布替尼与 FCR 方案在体能状态良好的初治 CLL 患者中的相对治疗效果。该研究结果近日发表在Blood杂志^[1]上。本文特邀郑州大学第一附属医院张蕾教授针对该研究进行点评，详情如下。

研究介绍

研究背景

氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）是体能状态良好的初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者标准一线治疗方案（Eichhorst 等，Ann Oncol. 2015）。由于 FCR方案存在一定程度上的安全性问题，包括严重的血液学毒性和感染，所以体能状态良好的初治CLL患者需要更为有效且安全的治疗方法（Hallek 等，Lancet. 2010；Fischer 等，Blood. 2016）。泽布替尼是一种高度特异性、有效的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，已获批用于初治 CLL 患者的治疗。然而，目前尚未明确泽布替尼vs FCR方案在这部分患者中的疗效与安全性优势。

研究目的

本研究旨在比较泽布替尼与FCR方案在体能状态良好的初治 CLL 患者中的相对疗效。

研究方法

CLL10 试验（NCT00769522；Eichhorst 等，Lancet Oncol. 2016）比较了FCR与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）一线应用的疗效和安全性，而 SEQUOIA 试验比较的是泽布替尼与 BR（NCT03336333；Tam 等，Lancet Oncol. 2022）一线应用的疗效和安全性。通过使用 SEQUOIA 试验中的患者数据进行倾向评分匹配，调整两个试验人群之间的差异，比较基于匹配患者人群的无进展生存期（PFS）。基于文献综述和临床专家咨询选择匹配变量。由于间接治疗比较是基于共同对照组（BR），因此不需要纳入仅具有预后作用的患者特征。核心模型包括免疫球蛋白重链基因突变、细胞遗传学特征（11q 缺失）、β2-微球蛋白、Binet 分期和年龄。在敏感性分析中，评估了地理区域、性别、肌酐清除率、Cumulative Illness Rating Scale（CIRS）评分、ECOG 评分和既往感染情况。

研究结果

与 FCR 方案相比，泽布替尼组的PFS获益凸显优势，在基本情况模型中观察到统计学有显著性差异（风险比[HR]，0.41；95%置信区间[CI]，0.20～0.81；p =0.01）。敏感性分析显示，在加入地理区域（HR，0.43；95% CI，0.21-0.90；p =0.03）、性别（HR，0.44；95% CI，0.22-0.89；p =0.02）、ECOG PS（HR，0.30；95% CI，0.14-0.64；p <0.01）和既往感染（HR，0.45；95% CI，0.22-0.93；p =0.03）等匹配变量后，泽布替尼组的 PFS显著改善。当纳入 CIRS 评分时（HR，0.45；95% CI，0.16-1.24；p =0.12），泽布替尼组的 PFS 仅在数值上更有利，部分原因是扩展模型中的有效样本量较低；当肌酐清除率纳入匹配变量集中时，结果与前相似（HR，0.52；95% CI，0.24-1.13；p =0.10）。

研究结论

该研究结果表明，在 PFS 获益方面，泽布替尼较FCR 方案更具临床意义上的优势，可能更适用于体能状态良好的初治 CLL 患者。MAIC 依赖于已发表的研究中患者特征的报告。

大咖点评

张蕾

博士、博士后、主任医师、教授、硕士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任，淋巴瘤病区主任
河南省淋巴瘤诊疗中心副主任
中国女医师协会临床血液淋巴专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液分会委员
中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员
河南省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会主任委员
河南省医师协会肿瘤医师分会副会长
河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主委
河南省医学会肿瘤医学专科学会淋巴瘤学组副组长
中国肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会常务委员
河南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会常务委员

张蕾教授：慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的淋巴组织增殖性疾病。长期以来，CLL 的标准治疗方案是免疫化学疗法，其中最有效的方案是氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗联合组成的FCR方案推荐用于体能状态良好的初治CLL患者。随着 B 细胞受体信号通路相关激酶靶向治疗的发展，尤其是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的应用， CLL 患者的预后获得了较大改善，PFS显著延长，并在某些研究中BTK抑制剂提高了CLL患者的总生存期。

泽布替尼是一种由我国自主研发的高效、高生物学活性和高选择性的新一代BTK抑制剂。通过优化生物利用度、半衰期和选择性，泽布替尼可实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。与其他获批的共价BTK抑制剂相比，泽布替尼血浆游离药物浓度24小时维持在IC50值之上^[2]。而更高的药物浓度/IC50比意味着更持续和完全的BTK抑制，通过长效且持久地抑制BTK，有望进一步突破CLL的治疗瓶颈。在多中心、全球、随机III期临床试验SEQUOIA研究^[3]中，泽布替尼单药一线治疗CLL/SLL患者的PFS显著优于免疫化疗BR方案。正是基于该研究的积极结果，泽布替尼获批一线CLL/SLL适应症。

本文报道的这项研究旨在比较泽布替尼与 FCR方案在体能状态良好的初治 CLL 患者中的相对治疗效果。通过对 CLL10 试验和 SEQUOIA 试验的间接比较，研究人员发现泽布替尼在PFS方面比 FCR方案更具优势。在基本情况模型中，泽布替尼的 HR 为 0.41，这意味着与 FCR方案相比，泽布替尼治疗的患者进展风险降低了约 59%。此外，敏感性分析显示，在加入地理区域、性别、ECOG PS 和既往感染等匹配变量后，泽布替尼的 PFS 仍显著改善。该研究结果表明，泽布替尼在体能状态良好的初治 CLL 患者中具有较好的疗效，为临床治疗提供了新的选择。然而，由于间接比较的局限性，未来仍需要进一步开展临床研究来验证这些发现。总之，泽布替尼为代表的BTK抑制剂为CLL治疗模式带来了巨大改变，未来将会有更高效、低毒的方案供患者选择。

参考文献

[1] Munir T, Mohseninejad L, Xu S, et al. Zanubrutinib vs FCR in Fit Treatment-Naive Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: A Matching-Adjusted Indirect Comparison[J]. Blood, 2023, 142(1): 6522.
[2] Tam C S, Ou Y C, Trotman J, et al. Clinical pharmacology and PK/PD translation of the second-generation Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, zanubrutinib[J]. Expert Review of Clinical Pharmacology, 2021, 14(11): 1329-1344.
[3] Shadman M, Munir T, Roback T, et al. ZANUBRUTINIB (ZANU) VERSUS BENDAMUSTINE+ RITUXIMAB (BR) IN PATIENTS (PTS) WITH TREATMENT‐NAïVE (TN) CLL/SLL: EXTENDED FOLLOW‐UP OF THE SEQUOIA STUDY[J]. Hematological Oncology, 2023, 41(2): 235-238.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

05月08日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

泽布替尼较于FCR治疗体能状态良好的初治 CLL展现PFS获益优势