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沈建箴教授：新一代高选择性BTKi泽布替尼凸显治疗优势，有望克服CXCR4和TP53突变WM患者困境

05月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Ⅲ期ASPEN研究头对头比较了泽布替尼与第一代BTKi伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的疗效，长期随访结果显示，在伴MYD88突变的患者中，泽布替尼组较伊布替尼组具有更高的缓解率，两组≥VGPR（VGPR+CR）率分别为36.3% vs. 25.3%，且与接受伊布替尼治疗的患者相比，泽布替尼组房颤、腹泻、高血压等不良事件发生率较低。近期，Blood Advances杂志公布了ASPEN研究的事后生物标志物分析结果，评估了WM患者的基线基因突变及其与伊布替尼和泽布替尼疗效的相关性，并探讨了可能导致BTKi耐药的获得性突变。本文特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授就该研究中WM患者接受泽布替尼和伊布替尼治疗后常见遗传学改变对疗效影响的内容进行点评，详情如下。

对210例接受BTKi治疗的WM患者进行基线基因突变分析

在210例WM患者中，包括190例MYD88^MUT患者（泽布替尼组，98例；伊布替尼组，92例）和20例MYD88^WT患者（均为泽布替尼组）。基线基因图谱分析显示，在来自发生遗传学改变的124例患者的52个基因中检出329个突变，除MYD88^L265P突变外，CXCR4（25.7%）、TP53（24.8%）、ARID1A（15.7%）和TERT（9.0%）突变最为常见。其余48个基因的突变率≤4.3%（图1）。事后分析显示，CXCR4基因中FS和NS突变最常见。泽布替尼组患者的CXCR4^MUT发生率（33.7%）高于伊布替尼组（21.7%）。

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图1. 210例接受BTKi治疗的WM患者的基线基因改变情况

CXCR4和TP53突变患者对BTKi的疗效较差

为了评估MYD88^MUT WM患者基因改变与泽布替尼和伊布替尼临床疗效之间的关系，研究者对MYD88^MUT患者（n=190）进行了汇总分析。多变量分析显示，与WT等位基因患者相比，CXCR4^MUT 患者的VGPR+CR率显著较低（17.0% vs. 37.2%；P=0.020），TP53^MUT患者的PFS较差（P=0.008；图2）。

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图2. MYD88^MUT与CXCR4、TP53和TERT突变状态相关的WM患者PFS的Kaplan-Meier曲线

在MYD88^MUT的WM患者中，TP53突变的等位基因变异频率（VAF）与CXCR4^NS突变和预后相关。VAF≥1%或TP53缺失的患者CXCR4^NS突变率较高，且预后较差。在接受泽布替尼和伊布替尼治疗的患者中，均观察到了TP53突变的剂量效应。TP53^MUT VAF≥1%或缺失的患者对两种治疗的缓解率和无进展生存期（PFS）均较低。采用1% VAF临界值评估TP53^MUT与PFS的关系，发现该患者群体的PFS较差。此外，19例患者中检测到TERT突变，TERT突变患者尤其是有PFS事件的患者，CXCR4或TP53组合突变发生率高，PFS较差。在MYD88^WT患者中，4例TP53^MUT患者的主要缓解率（MRR）较低，且没有1例患者达到VGPR或CR，而TP53^WT患者的MRR和VGPR+CR率较高。总体而言，TP53^MUT患者的PFS较TP53^WT患者差。

在CXCR4^NS、CXCR4^FS或TP53^MUT患者中，与伊布替尼相比，泽布替尼显示出更深、更快的缓解以及更好的PFS

在评估MYD88^MUT伴CXCR4^MUT、TP53^MUT和TERT^MUT的WM患者对泽布替尼和伊布替尼的反应时，发现与CXCR4^WT患者相比，CXCR4^MUT患者的VGPR+CR率和MRR更低，至缓解时间更长，与所接受的疗法无关。然而，与接受伊布替尼治疗的患者相比，接受泽布替尼治疗的CXCR4^MUT患者的缓解更深、更快，PFS也更有优。CXCR4突变类型（NS或FS）对BTKi疗效有影响，接受泽布替尼治疗的CXCR4^MUT患者趋向于更高的VGPR+CR率和MRR。TP53^MUT与接受伊布替尼治疗的患者较低的MRR和VGPR+CR率相关，而泽布替尼治疗的患者未观察到这种差异。此外，TP53^MUT的存在和VAF值对伊布替尼治疗的患者PFS有显著不利影响，而泽布替尼治疗的患者则显示出更有利的预后。这些结果表明，泽布替尼可能为携带CXCR4^MUT和TP53^MUT的WM患者提供了更好的治疗选择。

耐药性突变分析

为了开始探索获得性突变是如何导致患者对BTKi产生耐药性的，研究者对5例对泽布替尼治疗产生缓解后又发生疾病进展（PD）的WM患者（3例为MYD88^MUT，2 例为MYD88^WT）的BMA样本进行了测序，以分析BTK和其他血液恶性肿瘤相关基因的突变状态。中位治疗时间为27.9个月（10.2~34.5个月），5例患者中有4例可获得配对基线进展样本。1例患者在接受泽布替尼治疗后PD，但基线时病情不明，其中发现了与耐药性相关的突变BTKC481。此外，5例PD患者中有4例（80%）发生了TP53突变，5例中有2例（40%）发生了TERT启动子突变。

总结

总之，本研究发现CXCR4和TP53基因突变的WM患者在接受BTKi治疗后的预后比没有这些基因突变的患者差，而与接受伊布替尼治疗的患者相比，有这些基因突变的患者接受泽布替尼治疗后的预后较好。因此，在评估WM患者的BTKi治疗方案时，将MYD88、CXCR4和TP53的突变状态纳入基于基因组学的治疗策略具有一定的价值。且本研究数据进一步表明，泽布替尼的疗效与MYD88、CXCR4和TP53的突变状态无关。

良言箴语

沈建箴

二级教授、博导

福建医科大学医学部党委书记、福建协和医院
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：WM是一种相对惰性且罕见的B细胞恶性肿瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的1%。MYD88和CXCR4是WM患者中最常见的突变基因。≥90%的WM患者存在MYD88L265P，即第265位的亮氨酸被脯氨酸替代，通过BTK信号转导引发肿瘤细胞生长。多达40%的WM患者中存在CXCR4突变，被认为会促进细胞存活信号转导并与伊布替尼耐药性相关。总之，WM患者的MYD88和CXCR4的突变状态会影响BTKi的疗效。

ASPEN研究是BTK抑制剂治疗WM的Ⅲ期头对头临床研究，直接比较了伊布替尼和泽布替尼两者在WM患者治疗中的有效性和安全性。在这项ASPEN研究的事后生物标志物分析中，CXCR4^NS患者在接受伊布替尼治疗时的临床预后比CXCR4^FS或CXCR4^WT患者更差，但对泽布替尼的疗效反应不受CXCR4突变类型的影响。这表明作为新一代BTKi，泽布替尼能更精准且持续靶向BTK，从而不受CXCR4突变的影响。

此外，在伊布替尼组中，TP53^MUT与患者较低的MRR（63.6% vs. 85.7%；P=0.04）相关；但在接受泽布替尼治疗的患者中，TP53^MUT和TP53^WT组MRR相似（80.8% vs. 81.9%；P=0.98）。并且，在伴TP53^MUT患者中，与伊布替尼相比，泽布替尼组患者具有更高的VGPR+CR率（34.6% vs. 13.6%；P<0.05）、MRR（80.8% vs 63.6%；P=0.11）和更长的PFS（NR vs 44.2个月；P=0.37）。

总体而言，伴CXCR4突变和TP53突变的WM患者预后通常较差，但接受新一代BTKi泽布替尼治疗患者的预后较接受第一代BTKi伊布替尼治疗的患者更好。未来将MYD88、CXCR4和TP53突变状态纳入治疗前评估将有助于为WM患者选择更合适的BTKi治疗方案。

参考文献

Tam C S, Opat S, D'Sa S, et al. Biomarker analysis of the ASPEN study comparing zanubrutinib with ibrutinib for patients with Waldenström macroglobulinemia[J]. Blood Advances, 2024, 8(7): 1639-1650.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：guangli