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Science发文,为了逃避靶向治疗,肺腺癌竟然“改头换面”成小细胞肺癌

04月16日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

在全球范围内,肺癌的高发病率和死亡率一直是公共卫生的重大挑战。特别是在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中,一种令人困惑的现象是,部分患者在接受靶向治疗后,肿瘤会转化为更具侵袭性的小细胞肺癌(SCLC),导致治疗失效。

近期,纽约威尔康奈尔医学(Weill Cornell Medicine)迈耶癌症中心(Meyer Cancer Center)ERIC E. GARDNER团队在《Science》发表了一项研究进展,梳理了上述转化,并通过创新ERPMT小鼠模型,揭示了这一转化过程中的关键分子机制

著名的荷兰分子遗传学科学家Anton Berns对该研究进行了点评,并发表于《Science

研究内容

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研究背景

肺癌的组织学转化(histological transformation, HT)是一个复杂且难以理解的过程,其中一种类型的癌症细胞可能会转变为另一种具有不同组织学特征的癌症细胞。特别是在非小细胞肺癌(NSCLC)中,经过靶向治疗后,肿瘤可能会转化为具有神经内分泌特征的小细胞肺癌(SCLC),这种现象在临床上被称为治疗抵抗。了解HT的分子机制对于开发新的治疗策略至关重要。

研究方法

Gardner团队通过构建ERPMT小鼠模型,该模型包含可调控表达的Myc、rtTA3和tdTomato基因以及肿瘤抑制因子Rb1和Trp53的缺失和一种四环素诱导型的EGFR基因。研究者利用腺病毒载体实现细胞类型特异性的Cre重组酶表达,并通过改变小鼠的饮食控制肿瘤的起始和发展。通过单细胞RNA测序和ATAC测序,研究者们分析了肿瘤细胞的转录组和染色质可及性。

研究结果

  • 创建ERPMT小鼠模型:研究者们开发了一种新的基因工程小鼠模型(ERPMT),该模型结合了Myc、rtTA3和tdTomato的有条件表达,以及Rb1和Trp53的缺失和一种由四环素(DOX)诱导的致癌EGFR转基因。这个模型允许控制细胞起源和EGFR表达。

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图 ERPMT模型中LUAD和SCLC转录程序的表征

  • LUAD与SCLC的组织学特征:在ERPMT模型中,AT2细胞系和PNEC细胞系分别产生了组织学上不同的肺肿瘤,它们对DOX的存在或缺失有不同的依赖性。AT2细胞系在DOX存在时发展为LUAD,而PNEC细胞系在无DOX时发展为SCLC

  • 单细胞RNA测序比较:通过单细胞RNA测序,研究者们比较了LUAD和SCLC模型的转录特征,发现它们在转录上与它们的前体细胞相似,但具有明显的差异。

  • EGFR去除与神经内分泌特征的出现:研究者们探索了通过移除DOX来去除EGFR对LUAD向SCLC转化的影响,发现在没有DOX的情况下,肺肿瘤与SCLC一致。

  • 未分化、干细胞样状态在HT中的出现:在去除DOX的ERPMT小鼠中,研究者们观察到从正常AT2细胞到EGFR驱动的LUAD,最终到转化的SCLC的连续细胞状态转变。在这一过程中,出现了一个未分化的瓶颈状态,这个状态与基底干细胞程序和Myc及Sox2的目标基因有关

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图 表征肺泡衍生的LUAD在向SCLC过渡时的瓶颈

  • AT2和PNEC细胞系的驱动因子差异:通过比较AT2和PNEC细胞系对不同致癌驱动因子的转化效率,研究者们发现Myc足以转化PNEC细胞,而EGFR足以转化AT2细胞

  • Pten缺失消除了AT2细胞对Myc转化的障碍:研究者们发现,通过删除Pten,可以增加AT2细胞对Myc的耐受性,从而在AT2细胞中产生完全渗透的Myc驱动转化。

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图 Pten的缺失消除了AT2细胞对Myc转化的障碍

  • 基底细胞有效地产生SCLC研究者们提出了基底细胞可能作为SCLC的细胞起源的可能性,并通过实验表明,失去Rb1和Trp53的基底细胞能够有效地产生SCLC

  • Rb1的丢失对LUAD向SCLC的HT是必需的:研究者们发现,除了Myc的激活和EGFR的抑制外,Rb1的丢失也是AT2细胞通过HT转化为SCLC所必需的

研究亮点

  • 创新的ERPMT小鼠模型,能够模拟人类肺癌的HT过程。

  • 揭示了细胞起源对肺癌转化过程的影响,为理解肺癌异质性提供了新的视角。

  • 通过单细胞测序技术,详细描绘了肿瘤细胞在HT过程中的转录组变化。

不足之处

  • 研究使用的小鼠模型无法完全再现人类肺部的细胞多样性和微环境复杂性,限制了对人类肺癌HT现象的准确理解。

  • APOBEC介导的高突变过程在小鼠中可能不存在,这可能对研究HT过程中的分子机制和治疗反应产生影响。

  • 技术限制导致无法在ERPMT模型中使用SpcCreERT2谱系追踪等位基因,需要采用替代方法来研究肿瘤发生。

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Anton Berns 点评

研究显示,AT2细胞和PNECs对特定致癌驱动因子的耐受性取决于细胞状态。例如,AT2细胞需要EGFR L858R或PI3K信号通路的激活才能容忍MYC T58A的表达。而PNECs和SCLCs对EGFR L858R的表达则完全不耐受。这表明致癌信号必须与细胞的基因表达配置相匹配

此外,研究还发现,LUAD向SCLC的转化涉及新致癌驱动因子的获得和突变EGFR的下调。这一过程可能通过表型不同的细胞类型转变,包括未分化基底细胞样细胞,涉及MYC和SOX2基因的表达。FGF作为MAPK信号通路的诱导因子,被发现可促进SCLC生长和转移,并可能促进LUAD向SCLC的转化。然而,FGFR2突变体对SCLC发展的影响因细胞类型而异,这可能与细胞起源和表观基因组的差异有关

特别值得注意的是,MYC在SCLC和T-SCLC中的关键作用,以及LUAD对MYC的依赖性,强调了开发MYC抑制剂在肺癌治疗中的潜力。Gardner等人的研究不仅增进了我们对肺癌转化机制的理解,也为未来的治疗策略提供了新思路。

总体来说,该研究为肺癌的分子生物学和治疗提供了新的视角,特别是在个性化和精准医疗方面的应用前景。随着研究的不断深入,我们期待肺癌治疗能够取得更多突破,为患者带来更有效的治疗方案。


参考文献

1.Gardner EE, Earlie EM, Li K, et al. Lineage-specific intolerance to oncogenic drivers restricts histological transformation. Science. 2024;383(6683):eadj1415. doi:10.1126/science.adj1415

2.Berns A. Transforming lung cancer types. Science. 2024;383(6683):590-591. doi:10.1126/science.adn5218


责任编辑:肿瘤资讯-Nydia
排版编辑:肿瘤资讯-Nydia


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评论
04月17日
刘阳
费县人民医院 | 胸部肿瘤科
感谢分享,获益匪浅。
04月17日
施龙彬
黄骅开发区博爱医院 | 肿瘤内科
好好学习医学知识
04月17日
施龙彬
黄骅开发区博爱医院 | 肿瘤内科
学习医学知识