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2024 AACR 速递：FLAURA2研究ctDNA分析提示，基线可检测到血浆EGFR突变的患者是奥希替尼联合化疗的优势人群

04月12日

来源：肿瘤资讯

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FLAURA2是一项国际多中心III期随机对照临床研究¹，旨在评估奥希替尼联合培美曲塞和铂类相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性。其中奥希替尼联合化疗组纳入279例患者，奥希替尼单药组纳入278例患者。两组基线特征均衡，但相比FLAURA研究，入组FLAURA2研究患者的疾病负荷更重，包括基线合并脑转移、骨转移、肝转移和胸外转移的患者占比较多，且中位肿瘤直径也更长。结果证明：研究者评估的中位PFS为25.5个月和16.7个月，HR=0.62，P＜0.0001，有显著的统计学差异，达到了主要研究终点。BICR评估的中位PFS为29.4个月和19.9个月，HR=0.62，P=0.0002，提示PFS有显著获益的结论可靠。无论是研究者评估的PFS还是BICR评估的PFS均延长了约9个月。此外，亚组分析提示，21外显子L858R突变（以下简称L858R）患者和基线合并CNS转移的患者，相比19外显子缺失突变（以下简称19Del）患者和基线未合并CNS转移的患者获益或更多，无论是L858R突变患者还是基线合并CNS转移的患者，中位PFS均延长了约11个月，提示全人群约9个月的PFS延长主要归因于L858R突变患者和基线合并CNS转移患者更为显著的获益，这也可能是FLAURA2治疗模式的优势患者。基于以上显著的统计学和有临床意义的PFS获益，FDA已经批准奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者。

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图1：研究背景

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图2：研究设计

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图3：主要研究终点，研究者评估以及BICR评估的PFS结果

就在不久捷克布拉格召开的ELCC大会上，FLAURA2研究公布了第二次期中分析的结果²，截止2024年1月8日，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药治疗组的中位随访时间分别为31.7个月和30.5个月，OS成熟度为41%，中位OS分别为NR（尚未达到）和36.7个月，OS HR为0.75（95% CI 0.57-0.97），P=0.0280，观察到令人期待的OS获益趋势。

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图4：第二次期中分析时的OS结果分析

本次AACR大会上公布的是一项探索性研究终点的分析结果，希望初步揭示基线是否可以检测到EGFR突变（Ex19Del/L858R）以及其清除状态与PFS结果之间的相关性³。既往FLAURA和ELIOS研究（单臂奥希替尼单药）提示，基线可检测到血浆EGFR突变是一个潜在的预后因素。相比基线不可检测到血浆EGFR突变的患者，基线可检测到血浆EGFR突变患者的治疗结局更差。相比血浆EGFR突变未清除的患者，血浆EGFR突变清除患者的治疗结局更好。FLAURA2研究会收集基线血浆标本、第三周时血浆标本和第六周时血浆标本，使用ddPCR对以上两个治疗组的标本进行分析，探索基线是否可监测到血浆EGFR突变及其清除状态与PFS之间的相关性（关于清除的定义：基线可监测到血浆EGFR突变，但第三周或第六周时无法监测到血浆EGFR突变），并藉此精准识别奥希替尼联合化疗的潜在获益人群。

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图5：动态ctDNA监测的预后价值

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图6：FLAURA2研究动态ctDNA的监测

整体而言，在557例接受接受随机的患者中，有421例（76%）患者有可评估的基线血浆ddPCR结果（定义为：ctDNA分析集，n=421），其中有73%的患者（308/421，奥希替尼联合化疗组212例，奥希替尼单药治疗组209例）可监测到基线血浆有EGFR突变（EGFRm）。在ctDNA分析集中，两个治疗组的基线特征均衡。在全分析集（FAS集，n=557）中观察到，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药治疗的PFS HR为0.62，95% CI为0.49-0.79，在ctDNA分析集中观察到一致的PFS获益，PFS HR也为0.62，95% CI为0.48-0.81。在基线特征中还发现，大部分（83%，138/166）基线合并CNS转移的患者可监测到血浆EGFR突变。相比基线不可检测到血浆EGFR突变的患者，基线可监测到血浆EGFR突变患者的平均基线肿瘤大小更大（73mm vs 49mm）。

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图7：患者分布情况

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图8：FLAURA2研究FAS集和ctDNA分析集的患者基线特征

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图9：ctDNA分析集的基线分析

研究结果

将两个治疗组患者进行合并分析提示，基线可检测到血浆EGFR突变的患者和基线不可检测到血浆EGFR突变的患者，中位PFS分别为18.3个月和30.5个月，HR为0.55，95% CI为0.42-0.73，以上结果与既往FLAURA和ELIOS研究ctDNA分析结果一致。在奥希替尼联合化疗组中，基线可检测到血浆EGFR突变和基线不可检测到血浆EGFR突变患者的中位PFS分别为24.8个月和33.3个月，HR为0.64（95% CI 0.42-0.98），在奥希替尼单药治疗组中，基线可检测到血浆EGFR突变和基线不可检测到血浆EGFR突变患者的中位PFS分别为13.9个月和30.3个月，HR为0.51（95% CI 0.35-0.76）。以上结果均提示，基线可监测到血浆EGFR突变的患者PFS获益不佳，且无论接受何种治疗方案。更为重要的是：在基线可检测到血浆EGFR突变的患者中，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药治疗的中位PFS分别为24.8个月和13.9个月，HR为0.60（95% CI 0.45-0.80），而在基线不可监测到血浆EGFR突变的患者中，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药治疗的中位PFS分别为33.3个月和30.3个月，HR为0.93（95% CI 0.51-1.72）。以上分析提示，对于基线可检测到血浆EGFR突变的患者，应该使用奥希替尼联合化疗这种更为积极的治疗方案，而对于基线不可监测到血浆EGFR突变的患者而言，奥希替尼单药治疗已经绰绰有余。

图10：ctDNA与PFS相关性的汇总分析

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图11：基于不同治疗方案分层的ctDNA与PFS的相关性分析

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图12：基于基线是否可监测到血浆EGFR突变分层的ctDNA与PFS的相关性分析

在第三周/第六周时，奥希替尼联合化疗组有81%/88%的患者血浆EGFR突变清除，奥希替尼单药治疗组有71%/89%的患者血浆EGFR突变清除，与既往FLAURA研究结果一致。对于第三周时血浆EGFR突变清除的患者，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药治疗组的中位PFS分别为27.6个月和15.2个月，HR为0.51（95% CI 0.35-0.75）；对于第三周时血浆EGFR突变未清除的患者，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药治疗组的中位PFS分别为19.6个月和11.1个月，HR为0.62（95% CI 0.33-1.14）；第六周时的分析结果与以上结果相似。提示：治疗期间的血浆EGFR突变清除状态是一个预后指标但并非奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药治疗PFS获益的预测指标。

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图13：第三周和第六周时血浆EGFR突变清除的患者情况

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图14：血浆EGFR清除状态与PFS的相关性分析

研究结论

在FLAURA2研究中观察到，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的且具有临床意义的PFS改善，在研究的第二次期中分析中进一步观察到，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有令人鼓舞的OS获益趋势。整体而言，73%的患者（ctDNA分析集）在基线时可检测到血浆EGFR突变，基线是否可检测到血浆EGFR突变是一个潜在的预后指标，可帮助选择使用奥希替尼单药治疗还是奥希替尼联合化疗这种更为积极的治疗策略。相对而言，治疗过程中血浆EGFR突变清除状态虽然是预后指标但并不能帮助预测奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药治疗的疗效获益。总而言之，基线可检测到血浆EGFR突变的患者一线接受奥希替尼联合化疗的获益更多，是联合方案潜在的优势人群。

参考文献

1.David Planchard, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
2.Natalia Valdiviezo, et al. ELCC 2024, 4O.
3.Pasi A. Jänne, et al. 2024 AACR. CT017

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Alin

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