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肿瘤防治宣传周：瑞戈非尼广泛承接，一线疗效欠佳及时换用逆转病情走势，为晚期肝癌患者带来显著获益

04月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝癌作为一种全球性的公共卫生问题，其治疗策略的不断优化是提高患者生存率的关键。在临床实践中，原发性肝癌患者的治疗全程往往充满挑战，尤其是在一线治疗未能有效控制病情时，及时更换二线治疗以及治疗方案的选择显得尤为重要。瑞戈非尼作为一种多激酶抑制剂，其靶点丰富，多管齐下，可有效应对一线系统治疗药物耐药，同时还能增效免疫治疗等，广泛承接，联合优选，在肝癌二线可有效控制病情，提高患者的生存质量和预后。

郑鑫

副主任医师

西安交通大学第一附属医院肝脏外科主任，肝胆外科副主任
医学博士，副主任医师，研究员，博士生导师
中国医师协会外科分会胆道外科学组青年委员
陕西省抗癌协会肝胆胰肿瘤委员会常务委员
陕西研究型医院学会介入分会常务委员（秘书）
陕西省抗癌协会肿瘤介入委员会常务委员
陕西省抗癌协会腹膜后肿瘤与转移/复发性肝癌专业委员会常务委员
陕西省老年病和老年医学会肝胆疾病委员会副主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤介入分会青年委员会副主任委员
中国研究型医院协会肝胆胰外伤委员会委员
2010-2011至美国MAYO CLINIC 胃肠肝病系联合培养博士培训。擅长肝癌外科切除和介入治疗、肝胆外科常见疾病腹腔镜治疗。科研方向：肝癌肿瘤微循环分子机制。主持2项国家自然科学基金，2项陕西省科技攻关项目，1项教育部博士点基金，1项中央专项基金。

病例1

病例1为一位66岁男性，2020年9月16日因发现肝占位1周入院，既往有乙肝病史并接受恩替卡韦治疗，初步诊断为原发性肝癌（CNLC Ia期），乙肝肝硬化。2020年9月23日，患者接受腹腔镜下肝癌切除术，术后病理为中分化肝细胞癌，MVI（0个，低危）。术后两个月，CT示肝左内叶、肝右叶多发异常强化病灶，考虑肝癌并肝内转移（图1），经肝穿刺活检确认为中分化肝细胞癌，AFP升至1608.0ng/ml。

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图1 2020年11月CT

2020年11月20日起，患者接受了多次C-TACE治疗，同时应用索拉非尼联合信迪利单抗进行系统治疗（信迪利单抗在4周期后因患者要求而停用）。但这一局部+系统治疗的方案并没有使患者的病情得到有效控制，AFP水平仍然波动，影像学检查显示肝内病灶范围增大。2021年5月22日CT示肝左叶新发病灶栓塞病灶前方结节，AFP升至1191ng/ml；2021年6月23日AFP上升至3002ng/ml，CT示病灶较前进一步增大（图2）。

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图2 2021年6月CT

患者病情的快速进展提示其在后续的治疗中需要更加有效的方案。于是，二线改为瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗治疗。2021年10月21日CT示肝内病灶碘油沉积良好（图3），AFP水平显著下降至277ng/ml，这一积极变化表明瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗的治疗方案有效地控制了肿瘤的进展。继续瑞戈非尼治疗至2023年2月16日（2022年10月停用卡瑞利珠单抗），复查CT示肝内病灶碘油沉积良好，无明显强化（图4），AFP降至2.11ng/ml，患者的肝功能保持在Child-Pugh A级，未出现明显不良反应。

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图3 2021年10月CT

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图4 2023年2月CT

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图5 病例1治疗流程图

病例2

病例2为一例61岁男性，2022年9月26日因肝癌切除术后2年，体检发现肝占位半月入院。既往20年乙肝病史，规律服用恩替卡韦治疗。入院评估显示肝功能Child-Pugh A级，AFP 2.69ng/ml，PIVKA-II 981.5mAU/ml。影像学检查提示肝弥漫性占位病变，考虑肝癌伴肝内多发转移（图6）。患者最终诊断为原发性肝癌（CNLC IIb期），乙肝肝硬化。

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图6 2022年9月MRI

接受D-TACE治疗两次，同时联合贝伐珠单抗+阿替利珠单抗进行4周期系统治疗。2022年12月第二次TACE后1个月的CT示病灶增大、增多（图7），疗效评价为PD，提示患者需要新的治疗策略以有效控制病情发展。于是，二线调整为瑞戈非尼联合阿替利珠单抗，2023年1月进行第3次TACE。2023年2月CT显示肝脏病灶碘油沉积较密，部分病灶较前缩小，强化程度减轻；AFP降至5.12ng/ml，PIVKA-II降至126.9mAU/ml，高敏HBV-DNA未检出，这均提示二线方案的有效性，肿瘤的生长与转移得到了抑制。继续瑞戈非尼联合阿替利珠治疗，2023年3月复查CT示肝内病灶碘油沉积良好，强化明显减低（图8）。

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图7 2022年12月CT

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图8 2023年3月CT

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图9 病例2治疗流程图

总的来说，两例原发性肝癌患者均经历了一线局部联合系统治疗病情控制不佳，二线换用新的治疗方案后获得显著疗效的过程，这表明，对于晚期肝癌患者，及时调整治疗方案、多学科手段综合治疗对于有效控制病情的重要性。这两个病例均显示了在晚期肝癌患者中，瑞戈非尼作为二线治疗药物，其多靶点强效作用，联合免疫治疗可为患者带来更好的生存获益。

广泛承接，联合优选，瑞戈非尼二线治疗中晚期肝癌疗效显著

近年来，随着肝癌系统治疗的蓬勃发展，中晚期肝癌患者的OS明显提升，研究提示，让更多的患者接受二线治疗是延长生存的关键。领域内专家共识建议，当一线治疗后患者出现疾病进展或不可耐受的不良反应时，应及时换用二线方案。考虑到首次系统治疗会使肝癌生物学特性发生改变，治疗难度增大，这意味着肝癌二线面临着更复杂的治疗困境，需要具更强疗效的方案。

追根溯源，对于一线药物如索拉非尼、仑伐替尼以及贝伐珠单抗等药物，耐药是导致其疗效欠佳的主要原因之一。研究提示，通路间Cross Talk是导致一线仑伐替尼耐药的重要原因，而EGFR的激活以及PI3K/Akt 和 JAK-STAT通路间的cross talk、缺氧诱导途径的激活与上皮间质转化则与索拉非尼耐药相关；而对于贝伐珠单抗，其耐药与VEGF通路代偿性上调以及抗血管生成旁路的激活密切关联。

有的放矢，瑞戈非尼作为一种多激酶抑制剂，其靶点丰富（图10），多管齐下，可有效阻断上述一线药物的耐药，有效改善患者预后。瑞戈非尼可同时抑制 EGFR、FGFR、PDGFR、VEGFR等靶点，深度阻断信号通路之间的 Cross Talk，同时还能全面抑制促血管生成靶点，抑制下游通路RAF，直击仑伐替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗耐药核心机制，二线承接能发挥更强大的抗肿瘤作用。
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图10 瑞戈非尼作用靶点

在临床研究中，瑞戈非尼在二线治疗中已经显示出显著疗效，数据显示，对于一线仑伐替尼治疗后疾病进展的患者，瑞戈非尼的使用可将中位OS延长至15.9个月，全程OS可达29.7个月；对于一线索拉非尼/多纳非尼治疗后疾病进展的患者，瑞戈非尼二线治疗的中位OS长达一年半，全程OS可达39.4个月；而对A+T治疗进展后的患者，序贯瑞戈非尼治疗中位OS长达15.8个月，优于其他TKI。

此外，值得指出的是，瑞戈非尼还具有免疫增敏作用，包括抗VEGFR、抗TIE2、抗CSF1R、抗RET/RAF和上调NSDHL，以及靶向p38MAPK通路，能够与免疫检查点抑制剂（ICI）协同增效，改善肿瘤微环境，增强免疫系统对肿瘤的攻击。2022 ASCO公布的研究数据显示，无论一线治疗方案如何，瑞戈非尼联合免疫二线治疗的ORR超过40%，中位PFS长达一年。

小结

通过对两例原发性肝癌患者的治疗过程分析，我们可以看到，在一线治疗未能达到预期效果时，及时转换到瑞戈非尼联合治疗的二线方案，患者的疗效与预后得到了显著改善。瑞戈非尼作为一种多激酶抑制剂，不仅能够有效阻断多种信号通路之间的交叉耐药机制，还能与免疫治疗药物协同作用，增强免疫系统对肿瘤的攻击，为晚期肝癌患者带来显著的生存获益。这些病例强调了在肝癌治疗中，根据患者的具体病情和治疗反应，个性化调整治疗方案的重要性。随着未来更多研究的开展，瑞戈非尼在肝癌治疗领域中的应用将更加广泛，为患者带来更多的希望。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-SY

10月07日

邓勇

连云港市妇幼保健院 | 乳腺外科

谢谢分享，学习到了

04月16日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

04月16日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

瑞戈非尼在肝癌，胃肠道肿瘤均有不错的疗效，但临床上副反应还是有点大