晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占HCC确诊病例的半数左右，只有切实提高晚期患者的诊治效果，才能整体改善HCC患者的预后[1]。近年来免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物治疗晚期不可切除HCC显示出了令人鼓舞的结果，不仅显著延长了患者的生存期，也为序贯外科根治性手术提供了可能[1]。目前市场上有多款免疫检查点抑制剂可选，其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由锦州医科大学附属第一医院普外科王巍医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”一线治疗IIIa期HCC有效控制肿瘤进展、实现持续缓解的真实案例，经16个周期的靶免联合转化治疗，患者已成功重获根治性手术切除的机会，目前患者无进展生存期（PFS）已达11个月。
专家介绍
锦州医科大学附属第一医院
普外肝胆三科 主任 主任医师
外学科教研室主任
301医院博士后博士研究生导师
锦州医科大学肿瘤MDT专家
锦州医科大学附属第一医院伦理委员会委员
中国医药教育协会肝胆胰外科专业委员会委员
中国腹部肿瘤东北协作组委员
中国医师协会CSMBS委员
中国研究型医院学会智能医学专业委员会委员
辽宁省医学会外科学委员会肝脏外科学组副主任委员
辽宁省细胞生物学学会外科生物材料专委会副主任委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤外科治疗与转化医学专委会副主任委员。
辽宁省医学会加速康复外科分会常务委员
辽宁省医学会外科分会胰腺学组委员
辽宁省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会青委会委员
辽宁省抗癌协会肝癌专业委员会委员
辽宁省抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
锦州市医学会加速康复外科主任委员
病例详情
01基本情况
患者男性，64岁。
主诉：上腹部疼痛2月余，发现肝脏占位3天。
现病史：患者约2个月前无明显诱因出现上腹部疼痛，呈间断性发作，休息后好转，不伴腹胀，无恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤、巩膜无黄染。当时未在意，未正规诊治。因上述症状一直无明显改善，且呈加重趋势，遂于3天前来院就诊，门诊查肿瘤学指标见：AFP：290.51ng/mL；CA19-9：5.9U/mL；腹部MRI示：肝内异常强化影，考虑恶性肿瘤，伴门静脉栓子形成。今为求进一步诊治，特来我科，以“肝脏占位：原发性肝癌”为诊断收入。
既往史：无特殊。
体格检查：未见明显阳性体征。
02辅助检查
入院时（基线）实验室检查：
▪️肝功能：AST：92U/L；ALT：198U/L；TBIL：45.4μmol/L；DBIL：22.1μmol/L。
▪️肿瘤指标：AFP：290.51ng/mL；CA19-9：5.9U/mL。
肝功能Child-Pugh分级：A级。
2022-05-07门诊行腹部CT检查示：肝内异常强化影，考虑恶性肿瘤，伴门静脉栓子形成。
2022-05-07腹部CT影像
入院行经皮肝脏穿刺活检，病理结果示：符合肝细胞癌。
03临床诊断
原发性肝细胞癌并门脉癌栓形成（CNLC Ⅲa期）
04治疗经过
本例患者以腹痛起病，但一直未在意，直至2个月后方得以诊断，此时已是肝癌晚期（CNLC IIIa期），合并门脉癌栓形成，属于不可切除肝癌。经多学科会诊（MDT）讨论，决定予先行转化治疗，以争取获得根治性切除的机会。考虑患者肿瘤负荷较大，为提升转化成功率，拟采取“靶免联合系统治疗+局部介入治疗”的方案，然而患者拒绝介入治疗，遂实施靶免联合治疗。
于2022-05-10启动靶免系统抗肿瘤治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 8mg po qd。
治疗4个周期后，于2022-08-02复查腹部CT示：1、符合肝癌治疗后改变，较前强化减低；2、门静脉左右叶分支及主干栓子形成，较前相仿。
靶免治疗4周期后（2022-08-02）腹部CT影像
经4个周期靶免联合治疗，患者肿瘤强化大幅降低，考虑肿瘤活性得到控制，提示当前转化治疗方案有效。且治疗期间患者依从性、药物耐受性良好，遂予继续当前“替雷利珠单抗+仑伐替尼”方案治疗。
治疗9个周期后，于2022-11-15复查腹部CT，对比2022-08-02片见：1、符合肝Ca治疗后改变，病灶较前减小；2、门静脉左右叶分支及主干癌栓范围较前减小。评估已达影像学部分缓解（PR）。
靶免治疗9周期后（2022-11-15）腹部CT影像
考虑治疗后患者缩瘤效果良好、安全性可控，遂继续当前“替雷利珠单抗+仑伐替尼”方案治疗。
迄今患者已实施“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免联合方案16个周期，最近一次复查（2023-04-11）腹部CT示：对比2022-11-15片，见病灶及癌栓进一步缩小。评估仍为影像学PR。
靶免治疗16周期后（2023-04-11）腹部CT影像
治疗期间多次复查肝功能及肿瘤学指标，见患者肝功能逐渐改善，肿瘤学各指标迅速下降并维持在低水平。
治疗期间患者肝功能各指标变化趋势图
治疗期间患者肿瘤学各指标变化趋势图
经再次MDT讨论，认为患者转化治疗效果良好，目前维持影像学PR，肝功能各指标已恢复正常、储备功能良好，已具备实施根治性手术的条件。拟安排择期手术，但患者及家属因经济原因尚未同意手术，等待期间拟继续当前“替雷利珠单抗+仑伐替尼”治疗，以期获得进一步缓解。
疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”一线治疗IIIa期HCC有效遏制肿瘤进展并实现持续缓解，目前患者PFS已达11个月，且已成功转化获得实施根治性切除术的机会。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
大多数HCC患者初诊已是晚期，缺乏有效的治疗手段，预后差，而转化治疗的兴起为晚期HCC患者获得根治和长期生存带来了新希望[2,3]。《肝细胞癌全程管理中国专家共识（2023版）》明确推荐：对于不可切除（潜在可切除）HCC，可采用较为积极的转化策略，选择高客观缓解率（ORR）的治疗方案；一线靶向药物+免疫治疗±局部治疗是转化治疗的主要方案[4]。尤其是局部介入治疗与靶免系统治疗的联合，有望获得更高的肿瘤缓解和更高的转化切除率，并缩短总体治疗时间[1-3]。鉴于此，对于本例CNLC IIIa期HCC患者，考虑患者肿瘤负荷较大，为提升转化成功率，我们拟采取“靶免联合系统治疗+局部介入治疗”的方案，然而患者拒绝介入治疗，遂最终实施了靶免联合治疗方案。
近些年来，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗在不可切除中晚期HCC治疗中表现突出，不仅疗效显著、安全性高，而且具有价格合理、可及性高的优势，故备受临床医生和广大患者青睐。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，ORR为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位缓解持续时间（DoR）高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[5]。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[6]。以上这些数据彰显了替雷利珠单抗在不可切除中晚期HCC治疗中的重要价值：不仅能够快速缩瘤、持久抗癌，而且安全性高、患者耐受性好。
对于本案例中的IIIa期HCC患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们在一线治疗中选择“替雷利珠单抗+仑伐替尼”作为转化治疗方案，有效遏制了肿瘤进展并实现持续缓解，经16个周期的靶免联合转化治疗，目前患者已获得实施根治性切除术的机会，其PFS已达11个月。不仅如此，整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应，足见替雷利珠单抗联合靶向药物治疗晚期HCC的良好安全性。目前已建议患者接受根治性手术，但患者及家属因经济原因尚未同意手术，遂暂继续原靶免联合方案治疗。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多不可切除中晚期HCC患者达到深度缓解并重获根治性手术切除的机会。
[1]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[4]中国医师协会肝癌专业委员会.肝细胞癌全程管理中国专家共识（2023版）[J].中华消化外科杂志, 2023, 22(7):824-842.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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