套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，TP53突变在这类疾病中的发生发展过程中以及患者对化学免疫疗法的反应不佳有关。TP53是细胞周期调控和DNA损伤应答的关键调节因子，其突变对患者预后的影响在多种肿瘤类型中均有报道。近期，发表在Blood杂志上一项最新研究旨在评估TP53突变及其在MCL患者治疗结果中的作用。本文特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院肖毅教授针对该研究进行点评，详情如下。
研究详情
由Manik Uppal等开展的一项研究探讨了TP53突变MCL患者的治疗结果与TP53基因变异的功能预测和致病性之间的关系。研究团队回顾性地分析了接受标准前线化疗免疫疗法治疗的22例TP53突变型MCL患者的病历，并对BOVEN试验中的25例患者进行了分析。BOVEN试验旨在评估泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉作为TP53突变型MCL患者前线治疗的疗效。
研究结果
研究结果显示，BOVEN队列中的每个患者均有TP53突变，共检测到26个SNV/indels。在接受标准方案治疗的患者中，也检测到25个SNV/indels。在试验队列中，14/25例患者显示TP53双等位基因失活，而在对照队列中，11/22例患者显示双等位基因丢失。两个队列中的大多数突变为错义突变（均超过80%），主要发生在p53蛋白的DNA结合域，并且两个队列中均有超过30%的突变发生在已知的热点密码子上。尽管预测大多数突变对野生型p53功能会产生不良影响，但这些特征与治疗结果并无相关性。
此外，研究还探讨了同时发生的分子学改变对治疗结果的影响。除了TP53外，试验队列中最常突变的基因包括KMT2D、ATM、NOTCH2和CCND1，但这些基因的改变与治疗结果并无相关性。在对照队列中，SMARCA4的变异与较差的无进展生存期（PFS）相关，但在BOVEN队列中未观察到这种相关性。
研究结论
在标准前线化疗免疫疗法或BOVEN试验中接受治疗的TP53突变型MCL患者中，TP53变异的内在致病性和功能后果的预测与预后无关。TP53突变的变异等位基因频率（VAF）的影响尚不明确，尽管两个队列之间似乎存在相反的效应方向，但两者均未达到统计学意义。此外，与对照队列中观察到的结果不同，BOVEN队列中未发现SMARCA4的改变与较差的PFS相关。在两个队列中，TP53双等位基因失活的患者与具有更高负担的体细胞改变的患者之间，在治疗结果上没有显著差异。
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副主任
同济天佑医院（武汉科技大学附属天佑医院） 血液科名誉主任
德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者
中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员
中国老年血液学会常务委员
中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会全国常委
中国医药教育协会青年委员会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会委员
中国初保会血液淋巴瘤专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会（湖北）专家委员会主任委员
亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员
湖北省医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员
湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长
湖北省中西医结合学会血液病专委会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员
湖北省核辐射紧急医学救治专家组常务理事
湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员
湖北省医保基金监督专家组常任监督专家
武汉市血液学会青年委员会常务委员
教育部学位与研究生教育评审专家
美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员目前主要从事血液系统各类疾病诊治的临床、教学及科研工作，已在专业领域发表临床和基础研究论文260余篇，其中80余发表在国际学术期刊。主持及作为主要参与者获得国家自然科学基金7项，主持省、市级课题12项，获湖北省科技进步奖2项及武汉市科技进步奖1项，两次获得华中科技大学教学质量二等奖，获得华中科技大学三育人奖，Blood中文版青年编委会编委，国家自然科学基金评审专家
肖毅教授：TP53突变在套细胞淋巴瘤（MCL）诊疗中是一个热门的研究话题。TP53基因的突变通常与疾病的侵袭性和治疗抵抗性增加有关。在MCL中，TP53突变的发生率相对较高，尤其是在某些高风险亚群中。这些突变可能导致p53蛋白功能丧失或获得新的不利功能，从而影响细胞周期的调控和对DNA损伤的应答，使得携带这些突变的MCL细胞能够逃避细胞凋亡，继续增殖和存活。
在临床实践中，TP53突变的检测已成为MCL患者风险评估和治疗决策的重要组成部分。然而，尽管TP53突变与不良预后相关，但目前尚缺乏针对这一特定患者群体的标准化治疗方案。传统的化疗免疫疗法在TP53突变患者中的效果受限，这促使研究者探索新的治疗方法，如BTK抑制剂、BCL-2抑制剂和PI3K抑制剂等靶向治疗药物，以及CAR-T细胞疗法等免疫治疗策略。
针对TP53突变MCL患者的治疗策略正在不断发展中。例如，BOVEN试验正在评估一种新的联合治疗方案如泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉在TP53突变MCL患者中的疗效。这种联合治疗旨在克服由TP53突变引起的治疗抵抗，并提高患者的生存期和生活质量。尽管如此，对于TP53突变MCL患者的治疗仍面临许多挑战，包括如何精确地评估TP53突变的致病性和功能后果，以及如何根据这些信息制定个性化的治疗计划。
Manik Uppal等开展的这项研究为我们提供了关于TP53突变MCL患者治疗结果的深入见解。该研究通过对BOVEN试验中的患者进行分析，探讨了TP53突变的功能后果及其与其他分子学改变的相关性。尽管TP53突变被普遍认为与较差的预后相关，但本研究的结果显示，这些突变的预测功能和致病性与患者的总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）并无显著相关性。这一发现挑战了我们对TP53突变作为单一预后因素的理解，并提示我们可能需要考虑更复杂的分子机制和治疗策略。
此外，研究中观察到的TP53突变变异等位基因频率（VAF）与PFS之间的相关性，虽然在统计上接近显著，但在OS上并未观察到相同的趋势。这一点值得进一步研究，因为它可能揭示了TP53突变在MCL疾病进展中的复杂作用。同时，研究中未发现SMARCA4基因改变与较差PFS的关联，这与之前的研究结果不一致，表明在不同的治疗背景下，分子标志物与临床结果之间的关系可能有所不同。
总体而言，这项研究强调了在MCL治疗中考虑个体化分子特征的重要性，并为未来的治疗策略提供了新的研究方向。特别是，它为开发针对TP53突变MCL患者的新型治疗干预措施提供了科学依据。随着精准医疗的发展，我们期待未来能够为这类患者提供更加有效和个性化的治疗选择。
未来的研究需要进一步探索TP53突变MCL的分子机制，并开发出更有效的治疗策略。同时，对于TP53突变的功能性和致病性预测模型的改进，将有助于更好地理解这些突变如何影响疾病的进展和治疗结果，从而为MCL患者提供更加精准和有效的治疗选择。
Uppal M, Joffe E, Bantilan KS, Salles G, Soumerai J, Zelenetz AD, Kumar A. Predicted Functional Consequences of TP53 Alterations and Prognosis in TP53-Mutated Mantle Cell Lymphoma. Blood. 2023;142(Supplement 1):3006. doi:10.1182/blood-2023-187599
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