中年女性患者，诊断“左肺癌腺癌伴右肺、纵隔淋巴结转移（cT2bN2M1a，IVA期）”，KPS评分90分，PD-L1 TPS＜1%，驱动基因突变阴性。前线方案（抗血管+化疗±免疫）治疗有效，后续进展。三线使用“卡度尼利单抗+贝伐珠单抗”治疗达PR，患者耐受性良好，目前PFS已超12个月。
病例分享专家
高永丽
副主任 副主任医师 硕士生导师
山东省医学会精准医学分会委员
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
山东省抗癌协会姑息医学专业委员会委员
山东省抗癌协会放射治疗专业委员会委员
临沂市医学会肿瘤专业委员会委员
临沂市医院协会肿瘤放射与免疫治疗委员会副主任委员
临沂市医师协会肿瘤专业委员会常务委员
参与国自然项目2项，省自然课题1项，主持省市级课题多项
长期从事肿瘤放射治疗工作，擅长肿瘤精准放疗及立体定向放射外科
病史回顾
【患者】闫某某，女，50岁
【主诉】以“咳嗽伴咳血4月”为主诉入院。
【病例特点】患者2020年2月无明显诱因出现咳嗽，偶有咳血，余无不适；2020年06月13日就诊于临沂市人民医院门诊，查肺部CT提示“左肺下叶团块影，考虑肺癌可能大，双肺多发结节，转移可能大”，后患者就诊于上海胸科医院，行气管镜取病理示：查到恶性肿瘤细胞；现为进一步治疗，收治入院。既往史、个人史、家族史无特殊。查体：左肺下叶呼吸音略粗，余无特殊。KPS评分90分。
【辅助检查】
（2020-06-13）胸部CT：左肺下叶团块影，考虑肺癌可能大，双肺多发结节，转移可能大，纵隔肿大淋巴结，大小约4.8cm(图1)。
肿瘤标志物：CEA：6.56 ng/ml。
病理：（左肺占位穿刺）腺癌，符合黏液腺癌。
免疫组化： CK7（-），CK20（-），TTF-1（-），NapsinA（-），P40（-），CDX2（灶+），SATB2（-），Muc-2（灶+），Ki67-MIB1（10%）。
（2020-07-09）基因检测：驱动基因突变阴性。PD-L1 TPS＜1%。
头部MRI、骨ECT：未见明显转移灶。血常规及生化：未见明显化疗禁忌结果。
图1:2020-06-13 胸部CT
诊断
1.左肺癌腺癌伴右肺、纵隔淋巴结转移（cT2bN2M1a，IVA期）
治疗
【一线治疗】
2020年07月04日起：予“化疗+免疫+抗血管”方案治疗，具体为：帕博利珠单抗200mgd1+紫杉醇240mg D2+顺铂30mg D2-4及安罗替尼12mg d5-18口服 qd。
2020年07月27日：患者化疗后出现III度骨髓抑制，予将“紫杉醇”更换为“白蛋白紫杉醇”，具体为：白蛋白紫杉醇 200mg D1,8+顺铂 30mg D1-3+帕博利珠单抗200mg及安罗替尼12mg。
2020年08月18日：复查胸部CT示“左肺下叶团快影较前范围减小，双肺多发结节大小、形态、密度较前改善，大小约3.1cm”；疗效评价为PR。
2020年09月22日：患者出现IV度骨髓抑制，给予升白及抗感染治疗。
2020年10月28日起：予“免疫+抗血管”维持治疗，具体为：帕博利珠单抗200mg及安罗替尼12mg。
期间复查CT均提示病情稳定，2022-02-10起，患者停止免疫治疗，予“安罗替尼12mg po”抗血管维持治疗。
2022年04月23日：复查CT提示“左肺下叶团块较前未见明显变化；双肺多发结节伴空洞，较前增大；纵隔内肿大淋巴结，较前增大”，考虑病情进展(图2)。
图2:2022-04-23 胸部CT，提示病情较前进展
【二线治疗】
2022年04月29日起：予“抗血管+化疗”方案治疗，具体为：白蛋白紫杉醇200mg d1,8+安罗替尼12mg 口服qd。
2022年06月06日：复查CT示病情好转，患者化疗后胃肠道反应较重（Ⅲ度），拒绝继续化疗，予“安罗替尼12mg口服”维持治疗。
2023年02月23日：患者咳嗽较前加重，伴胸闷，复查胸部CT示“双肺多发结节伴空腔，较前部分增大，大小约4.2cm”(图3)。
考虑病情进展。复查颅脑MRI及骨ECT，未见明显转移征象。
图3:2023-02-23 胸部CT，提示病情较前进展
【三线治疗】
患者及家属治疗意愿强烈，于2023年03月09日起，予“卡度尼利单抗+抗血管”方案治疗，具体为：卡度尼利单抗 375mg+贝伐珠单抗600mg。
治疗5周期后，患者咳嗽较前好转，2023-05-11复查CT提示“部分病变较前缩小，纵隔淋巴结、右肺门肿大淋巴结较前稍缩小，大小约 3.6cm”(图4)。
复查 CEA：由6.73ng/ml下降为5.93ng/ml。
图4:2023-05-11 胸部CT，提示病灶较前缩小
2023年07月11日：复查CT提示“双肺多发结节伴空腔，较前相仿；纵隔内肿大淋巴结，较前相仿”。
2023年10月10日：复查CT提示“部分病变较前范围缩小，纵隔内、右肺门区肿大淋巴结，较前相仿”。
2024年02月20日：复查CT提示“部分病变较前范围稍变小，纵隔内、右肺门区肿大淋巴结，较前略变小”(图5)。
复查 CEA：由5.93ng/ml下降为4.26ng/ml。
图5:“卡度尼利单抗+抗血管”治疗后规律复查，胸部CT提示病灶较前缩小
不良反应：肝功能异常（Ⅰ度），予保肝处理后肝功能恢复，患者耐受性良好。
疗效评估为PR。
继续当前方案治疗，目前PFS已超过12个月。
病例点评专家
郭其森
主任医师 研究员 博士生导师
国家肿瘤质控中心肺癌质控委员会 委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会 副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会 副主任委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤精准诊疗专委会 副主任委员
中国中医协会肿瘤药物研究专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤分会肺癌专业委员会 委员
中国肺癌防治联盟山东分联盟 主席
中国老年学和老年医学会康复分会 常务委员
中国抗癌协会临床化疗专业委员会 委员
中国肿瘤临床学会（CSCO） 理事
山东省抗癌协会化疗分会 主任委员
山东省抗癌协会肺癌分会 前主任委员
山东省名医联盟名医；医院“十大知名专家、十大名医”
擅长领域：肺癌的诊断及免疫、化疗、靶向等内科综合治疗。
发表文章：国内外发表文章130余篇。
科研情况：参与国家重大创新项目一项；获国家教育部科技进步一等奖1项，为首山东省科技进步三等奖、山东省医药卫生科技奖及厅局级科技成果进步三等、二等奖7项。主编《现代肺癌诊断治疗学 》和参编7部组著作。
病例点评
该患者为中年女性，诊断“左肺癌腺癌伴右肺、纵隔淋巴结转移（cT2bN2M1a，IVA期）”，一线治疗选用“免疫+抗血管+含铂双药化疗”方案治疗，出现“IV度骨髓抑制”，后维持治疗期间出现进展；二线更换化疗药物，使用“抗血管+白蛋白紫杉醇”方案治疗，患者因“Ⅲ度胃肠道反应”无法耐受，后再次进展。三线治疗选择去化疗方案，使用“卡度尼利单抗+抗血管”治疗达PR，患者耐受性良好，PFS超过12个月，总生存期已近4年。
此病例是一例成功的晚期肺腺癌免疫治疗耐药后“去化疗”方案治疗的案例，给我们带来了一些思考和启发：
对于一线接受免疫联合化疗后出现广泛进展的驱动基因阴性晚期NSCLC患者，化疗是目前NCCN指南和CSCO指南中推荐的标准治疗方案。然而，虽然临床上对化疗药物相关不良反应的处理经验日益成熟，毒性问题依旧无法避免，仍有部分患者由于体质和身体状况等原因无法耐受。如何探索行之有效的“去化疗”方案，是亟需解决的临床问题。
卡度尼利单抗是一种能同时靶向PD-1/CTLA-4的双特异性抗体，具有PD-1单抗和CTLA-4单抗联合疗法的协同疗效。且其通过Fc段改构，完全去除了ADCC、ADCP和CDC效应，减少了不良反应的发生率[1]，带来了更大的联用空间。
在AK104-208研究中，卡度尼利联合安罗替尼治疗免疫耐药晚期NSCLC的DCR高达100%，显示出良好的抗肿瘤活性[2]；另一队列中，卡度尼利10mg/kg联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的ORR为60%[3]，是“去化疗”的优选方案。
在此病例中，卡度尼利单抗联合抗血管生成治疗取得了良好的疗效，为患者带来了明确的生存获益，且治疗过程安全可耐受，显著提升了患者的生活质量。双抗在“去化疗”模式中的疗效和安全性均得到了初步证实，未来对于更精准化的治疗、更优效联用模式的探索亦值得我们期待。
1.Pang X, et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MAbs. 2023;15(1):2180794.
2.2021 ESMO Abstract#1300P
3.Br J Cancer. 2023 Dec 18
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