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HBV阳性肝癌术后复发并肺转移，“双安”一线治疗破困境，PFS达18个月

06月07日

乙肝病毒（HBV）感染导致的肝硬化是导致原发性肝癌的重要原因之一，晚期肝细胞癌的治疗已进入靶免时代，因此，在靶免治疗过程中对于乙肝病毒再激活的管理也成为临床实践中关注的焦点。本期病例分享带来一例20年乙肝病史的37岁原发性肝癌患者，患者由于术后复发伴肺转移，入组临床研究接受派安普利单抗+安罗替尼治疗，无进展生存期（PFS）达18个月，期间通过合理管控未发生乙肝病毒再激活，特邀新乡市中心医院杨小冬教授分享病例，以及新乡市中心医院张桂芳教授进行病例点评。

病例分享

杨小冬

教授

新乡市中心医院肿瘤内二科主治医师硕士研究生
河南省医学会肿瘤专业委员会胃肠组委员
河南省抗癌协会化疗专业委员会青年委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
河南省肿瘤学分会青年委员会委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员
河南省肿瘤精准治疗专业委员会委员
河南省神经内分泌肿瘤专业委员会委员

病例介绍

基本信息

患者，女，37岁，乙肝病史20余年，口服“恩替卡韦”治疗；ECOG PS评分0分。

就诊经过

2021-03患者因“右上腹胀痛1月余，加重1周”就诊于我院门诊，体格检查：右侧肋缘下5cm触及肿大肝脏，质韧，轻度压痛，移动性浊音阴性。

2021-03-21 实验室检查：乙肝DNA：1.08E+03 IU/ml；AFP：＞1000 IU/ml；ALT/AST：18/21 IU/l；TBil/DBil：9.8/2.4 umol/l；ALB：38 g/l。

2021-3-22行胸腹部增强CT：肝左内叶可见约8.9 cm团块状低密度影，密度欠均匀，内见液化坏死区，增强扫描不均匀明显强化，邻近肝左叶胆管扩张，局部胰头、胆囊受压改变。两肺内可见数个微小结节影。为进一步诊疗入普瘤外科。

2021-3-24上腹部3.0磁共振平扫增强：肝Ⅳ段可见巨大团块状异常信号，约9.3 cm×8.0 cm×8.5 cm，占位效应明显，门静脉、胆囊受压；增强扫描：动脉期病变明显不均匀强化，门脉期强化程度略下降，平衡期及延迟期强化程度下降低于肝实质，可见假包膜。

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图1. 2021-3-22 上腹部增强CT

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图2. 2021-3-24 胸部CT

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图3. 2021-3-24 上腹部磁共振平扫增强

临床诊断：原发性肝癌（IIIa期，Child-Pugh A级）；慢性乙型病毒性肝炎。

手术治疗

2021-04 行“肝肿瘤切除加胆囊切除加第十二组淋巴结清扫术”。
病理诊断：(第4段肝脏及肿瘤加胆囊) 高分化肝细胞癌，离断面未见癌。
2021-5-25 复查上腹部增强MRI：肝癌术后改变，未见明显复发转移征象。

术后半年复发，肝多发转移、肺转移

2021-9-16 复查胸+上腹部CT平扫+增强：两肺内可见数个微小结节影，肝右叶可见数个类圆形低密度影，较大者直径约1.4 cm。意见：肝占位，考虑恶性，肺内小结节，考虑转移。

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图4. 2021-9-16 上腹部CT

2021-9-22 复查头部MRI示，颅内未见明显转移征象。图片7.png

图5. 2021-9-22 头部MRI

2021-9-22 复查实验室项目：乙肝DNA：＜1.0E+02 IU/mL；AFP：239.00 IU/ml；ALT/AST：14/24 U/l；TBil/DBil：10/3.3 umol/l；ALB：41.0 g/l。

目前诊断：原发性肝癌（IIIa期）术后肝多发转移、肺转移；慢性乙型病毒性肝炎。ECOG 0分。

一线治疗：派安普利单抗+安罗替尼，PFS达18个月

考虑患者本人基线条件，治疗意见：2021-09-27入组 “AK105注射液联合盐酸安罗替尼胶囊对比索拉非尼一治疗期肝细胞癌(HCC)的随机、对照、开放、多中心Ⅲ期临床试验”。

治疗方案：派安普利单抗注射液（200 mg，Q3W，iv，输注时间60±10min）+盐酸安罗替尼胶囊（10 mg，QD，连续口服2周停1周）。

患者治疗期间口服恩替卡韦分散片抗病毒治疗，持续用药无间断。

2021-9-28 骨扫描示：全身骨显像未见明显骨转移。图片8.png

图6. 2021-9-28 骨扫描

2021-9-30，行颈、胸、上腹、下腹、盆腔64排增强CT，对比前片（2021-9-16）胸部、上腹部、下腹部情况大致同前。

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图7. 2021-9-30 胸腹部CT

2021-10-1至2022-11-29期间，总计用药21周期。期间最佳疗效评估：SD（肿瘤缩小）。未发生≥3级不良反应，主要为2级及以下不良反应，包括手足综合征、白细胞减少等。

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图8. 2022-3-15 至 2022-12-20复查CT

肿瘤破裂，经皮超选择动脉造影术+经皮动脉栓塞术

2023-4-10无明显诱因出现间断腹痛，期间最高NRS：8分，腹胀、不能进食；2023-4-25就诊，就诊时腹部胀痛，NRS：2分。

2023-4-25腹部MRI：肝内多发占位，原发性肝癌伴肝内转移可能大。

2023-4-25胸部平扫+增强CT示：肺内多发结节，考虑转移；右侧少量胸腔积液；肝内占位，与

2022-12-20对比，肺内结节较前增大、增多，右侧胸腔少量积液，肝内病变较前增大。

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图9. 2023-4-25 腹部MRI、胸部CT

2023-4-25 实验室检查：血红蛋白：53.0g/L；AFP：19922.00IU/ml；ALT/AST：39/294 U/l；TBil/DBil：30/15 umol/l；ALB：32g/l。

目前诊断：原发性肝癌（IIIa期）术后肝多发转移、肺多发转移；腹腔积液；急性癌痛（内脏痛，腹部，NRS：2分）；重度贫血（失血性？营养不良性？缺铁性？）；低蛋白血症；慢性乙型病毒性肝炎。

2023-4-28患者腹胀加重，急行床旁彩超探查后给予“腹腔积液穿刺术”。穿刺液：暗红色，会诊考虑肿瘤破裂出血，急腹症。
行经皮超选择动脉造影术+经皮动脉栓塞术。

病程小结

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点评专家

张桂芳

教授

主任医师，教授，硕士生导师
新乡市肿瘤医院副院长
肿瘤内二科主任，肿瘤防治教研室主任
河南省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
河南省肿瘤康复专业委员会副主任委员
中国肿瘤防治联盟河南省肺癌专业委员会副主任委员
河南省肿瘤康复专业委员会副主任委员
河南省抗癌协会药物临床研究专业委员会副主任委员
河南省生命关怀协会乳腺癌专业委员会副主任委员
新乡市医学会肿瘤专业委员会主任委员
新乡市抗癌协会化疗专业委员会主任委员
新乡市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
新乡市康复专业委员会主任委员

专家点评

该例女性患者为巨块型肝癌伴血管侵犯，按照权威指南推荐，对于此类存在高危复发因素的患者，应于术后进行介入、系统治疗等辅助治疗^[1]。该患者未进行术后治疗，可能导致了疾病的复发。目前，我国大多数肝癌患者初诊时已经处于晚期，失去手术机会，对于此类晚期肝癌患者，一线治疗主要采取靶免联合模式。

既往酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药一线治疗模式的中位总生存（OS）难以突破1年，IMbrave150研究中靶免联合模式的一线OS可达24个月，后续多项国内研究也提示了靶免联合治疗在客观缓解率（ORR）、OS等方面较TKI单药的优势。派安普利单抗作为一类采用IgG1亚型的PD-1单克隆抗体，通过Fc段改造去除了ADCC和CDC效应。安罗替尼是一种口服的TKI，能够靶向VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFR α与β、c-Kit等靶点，在多种肿瘤治疗中显示出良好的疗效和安全性。二者的协同合作具有改善免疫微环境、促进血管重塑、增强免疫效应细胞浸润等作用，联合具有协同抑制肿瘤效果。

患者入组的III期临床研究，其前期研究是一项多中心Ⅰb/Ⅱ期临床试验，结果显示，派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗不可切除肝细胞癌的的ORR达31.0%，疾病控制率（DCR）为82.8%，中位PFS为8.8个月，12个月OS率为69.0%^[2]。基于以上结果开展了这项大型III期临床研究，我们中心也参与其中。该患者接受派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗21周期，PFS达到18个月，不良反应可控。该病例进一步验证了派安普利单抗联合安罗替尼联合方案良好的疗效和安全性，提示该方案具有非常好的临床可行性，也给予了我们更多的信心。未来期待该研究后续更多结果的公布。

此外，该患者为乙肝患者。很多国内患者的肝癌发展都经历了“乙肝——肝硬化——肝癌”的过程。如今，随着晚期肝癌一线治疗进入免疫时代，免疫治疗是否可导致乙肝病毒（HBV）的再激活也成为临床关注的问题。病毒的再激活可能导致肝炎发作，造成肝损伤，甚至导致肝衰竭。近些年来，多项研究都关注了这一问题。例如近期发布在JCO的一项大型真实世界研究10年随访结果提示，抗病毒治疗在接受手术切除的HBV/HCV-HCC患者中具有显著生存益处^[3]。在《乙型肝炎病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识（2023年版）》中，强调对于HBsAG阳性的肝癌患者，无论HBV DNA水平，建议立即启动抗病毒治疗；对于既往HBV感染，即抗-HBc阳性、HBsAg阴性的肝癌患者，应密切监测HBsAg、HBV-DNA、ALT等指标的变化^[4]。对于乙肝阳性的肝癌患者，如果接受抗肿瘤治疗，考虑到HBV的再激活风险，应当接受预防性抗病毒治疗，减少HBV再激活，降低HBV相关肝炎暴发风险，可以使用一线抗病毒药物如恩替卡韦等，并与消化专科医生会诊，探讨抗病毒治疗策略。总之，在HBV相关的肝癌患者的治疗中，需要重视抗病毒治疗，避免HBV再激活。

参考文献

[1] CSCO原发性肝癌诊疗指南（2022版）.
[2] Han C, Ye S, Hu C, et al. Clinical Activity and Safety of Penpulimab (Anti-PD-1) With Anlotinib as First-Line Therapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: An Open-Label, Multicenter, Phase Ib/II Trial (AK105-203)[J]. Front Oncol, 2021, 11: 684867.
[3] Antiviral Therapy Utilization and 10-Year Outcomes in Resected Hepatitis B Virus- and Hepatitis C Virus-Related Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2024 Jan 4:JCO2300757.
[4] 乙型肝炎病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识（2023年版）

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Doris