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方峻教授：在新诊断的高危DLBCL患者中，BTKi+R-CHOP方案是否为“强强联合”？

05月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是侵袭性淋巴瘤中常见的组织学亚型。MYD88L265P和CD79B^mut亚型（MCD亚型）的患者预后较差。MCD亚型多累及结外器官，以ABC型DLBCL为主。患者在接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）治疗后的3年无事件生存（EFS）和3年总生存（OS）率较低。由于对治疗的耐受性较差，老年淋巴瘤患者的总体预后并不理想，尤其是那些具有高危分子预后因素的患者，如MCD亚型。除 MCD 亚型外，越来越多的研究表明，MYD88^L265PCD79B^wt 和MYD88^wtCD79B^mut也与患者较差的预后相关。大量研究结果证实，MCD 型DLBCL极其依赖B细胞受体信号通路，阻断布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）可有效干扰该通路，从而达到抗淋巴瘤的效果。BTK抑制剂（BTKi）如泽布替尼在复发/难治性（R/R）MCD型DLBCL患者中展现出优异的疗效。而高危老年患者也亟需要低毒高效的靶向策略来改善预后。一项真实世界研究探索了BTKi联合疗法作为初始治疗在伴MYD88^mut和/或 CD79B^mut DLBCL 患者中的安全性和疗效的。【肿瘤资讯】特将该项真实世界研究的主要结果整理如下，并邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院方峻教授针对该研究的重点内容进行解读和点评。

研究方法

本研究为单中心、真实世界研究，纳入了2020年6月~2022年6月新诊断的23例MYD88^mut和/或CD79B^mutDLBCL患者。患者接受BTKi联合R-CHOP或R2方案治疗，并与17例接受标准R-CHOP治疗的患者（对照组）进行比较。研究者回顾性分析临床特征、安全性、ORR、CRR和PFS。此外，研究者还采用K-M方法绘制生存曲线，并通过log-rank检验分析无进展生存率（PFS）。

患者基线特征

患者的中位年龄为56岁，大多数患者（82.6%）处于III-IV期，69.6%的患者有结外受累，其中30.4%的患者结外受累部位超过2个，56.5%的患者的IPI评分≥3。另外，34.8%的患者为GCB亚型DLBCL，65.2%的患者为非GCB亚型。根据LymphPlex分类方法，18例患者为MCD样亚型DLBCL，5例患者为非MCD样亚型DLBCL。56.5%的患者为双表达DLBCL。

在本研究中，患者接受了泽布替尼或奥布替尼治疗。18例患者接受了BTKi联合R-CHOP方案，5例老年患者接受了BTKi联合R2方案。对照组包括17例接受标准R-CHOP治疗的新诊断伴MYD88^mut和/或CD79B^mutDLBCL患者。BTKi + R-CHOP和R-CHOP组之间的基线特征相似（p > 0.05）。

BTKi + R-CHOP方案可为患者带来更大的生存获益

BTKi + R-CHOP治疗组的18例患者中，最佳ORR、CRR和1年PFS率分别为100%、94.4%和88.9%，显著高于对照组（ORR 70.6%，CRR 52.9%，1年PFS率为 41.2%）。BTKi + R2治疗组的5例患者中，最佳ORR、CRR和1年PFS率分别为100%、80%和80%。研究者对BTKi + R-CHOP和R-CHOP治疗组的35例患者进行了亚组分析，发现非GCB 型DLBCL组的ORR更高（100% vs. 61.5%），非GCB型（100% vs. 38.4%，p = 0.002）、MCD亚型（100% vs. 50%，p = 0.006）和高IPI评分（≥3，100% vs. 44.4%，p = 0.03）DLBCL组的CRR也更高。

对于所有亚型，BTKi + R-CHOP组的PFS均优于对照组。在该组中，细胞起源（GCB vs 非GCB：ORR 100% vs 100%，CRR 85.7% vs 100%，1年PFS率 85.7% vs 90.9%）、双重表达（双重 vs. 非双重表达：ORR 100% vs. 100%，CR 90% vs. 100%，1年PFS率 80% vs. 100%）、IPI评分（<3 vs. ≥3，ORR 100% vs. 100%，CRR 90% vs. 100%，1年PFS 90% vs. 87.5%）亚组分析显示，亚组间无显著差异。

安全性结果

在接受BTKi治疗的患者中，任何级别和3/4级不良事件（AEs）的发生率分别为95.7%和65.2%。在BTKi + R-CHOP治疗组中，任何级别和3/4级血液毒性的发生率分别为94.4%和66.7%，包括3/4级贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症和发热性中性粒细胞减少症。任何级别和3/4级非血液毒性的发生率分别为61.1%和27.8%，最常见的3/4级非血液毒性为感染。在R-CHOP治疗组中，任何级别和3/4级血液毒性的发生率分别为100%和70.6%，任何级别和3/4级非血液毒性的发生率分别为52.9%和41.2%，最常见的3/4级非血液毒性同样为感染。BTKi + R-CHOP治疗组和R-CHOP治疗组之间的3/4级血液毒性和3/4级非血液毒性没有显著差异。

在BTKi + R2治疗组中， 40%的患者出现了3/4级血液毒性，均为中性粒细胞减少症。另外，还有2例患者出现了3/4级非血液毒性（肺部感染和转氨酶升高）。所有患者均未出现3级或更高级别的出血或心血管事件。1例患者因四肢皮疹暂时中断BTKi治疗一周，皮疹消退后，患者继续使用BTKi并未再次出现皮疹。患者3/4级血液毒性的中位恢复时间为9天，3/4级非血液毒性（肺部感染）的中位恢复时间为7天。

综上所述，BTKi + R-CHOP方案在新诊断的MYD88^mut和/或CD79B^mutDLBCL患者中显示出卓越的疗效，同时具有良好的安全性和耐受性。这些发现为BTKi在DLBCL一线治疗中的应用提供了有力的证据。尤其是在老年患者中，BTKi + R2方案可能成为一种更安全、更有效的治疗选择。未来的研究应通过扩大样本量和进行随机对照试验来进一步验证这些发现，并探索BTKi在不同亚型DLBCL患者中的长期疗效和安全性。

研究结论

本研究基于真实世界临床数据，表明新诊断的MYD88^mut和/或CD79B^mut DLBCL患者可能从BTKi治疗中获益。BTKi联合R-CHOP或R2方案可能为这些患者提供更为安全有效的一线治疗选择。未来研究应通过扩大样本量来进一步分析BTKi在这一患者群体中的疗效和安全性。

大咖点评

方峻

教授、主任医师、博士生导师、医学博士

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所
曾任美国Emory大学医学院访问学者
研究方向为淋巴瘤和造血干细胞移植
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）常务理事
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）淋巴瘤多学科诊疗专家委员会主任委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）青年专家委员会荣誉主任委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会中枢淋巴瘤专业委员会副主任委员
湖北省肿瘤医学质量控制中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
亚太医学生物免疫学会学术委员会委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员
负责国家自然科学基金两项、湖北省卫生厅青年科技人才基金一项。科研成果获得教育部科技进步二等奖一项、湖北省科技进步一等奖二项、武汉市科技进步一等奖一项。在国内外期刊上发表论文三十余篇。主编专著两部、参编“内科学”等专著四部、参译“威廉姆斯血液学中文版（第6版）”

方峻教授：MYD88^mut/CD79B^mut是侵袭性淋巴瘤中较为常见的遗传亚型，这些亚型与较差的预后相关。由于这一患者群体的治疗选择有限，研究新的治疗策略具有重要的临床意义。上述真实世界研究旨在探索 BTKi 治疗伴 MYD88^mut/CD79B^mut DLBCL 患者的疗效。

该研究采用了回顾性分析的方法，比较了 BTKi 联合 R-CHOP 与传统 R-CHOP 方案在新诊断的 DLBCL 患者中的疗效和安全性。此外，研究还探索了 BTKi 联合 R2 方案在老年患者中的应用。由于老年患者往往对传统化疗耐受性较差，因此针对该方向的探索具有较高的临床价值。

研究结果显示，BTKi + R-CHOP 方案在 ORR、CRR 和 PFS 方面均显著优于标准 R-CHOP 方案。这一发现支持了 BTKi 在改善 DLBCL 患者预后中的潜在价值。在评估疗效时，必须充分考虑到 BTKi + R-CHOP 组中有 14 例患者接受了 BTKi 作为维持治疗。此外，BTKi 的加入可能改善非 GCB、DEL 或高 IPI 评分 DLBCL 患者的预后。BTKi + R-CHOP 组和 R-CHOP 治疗组的 AE 发生率相似，表明 BTKi 的加入并未显著增加治疗的毒性。由于老年患者可能更容易受到治疗相关毒性的影响，因此较低的毒性反应对其尤为重要。

然而，该研究的样本量较小，且为单中心研究，这可能限制了结果的普遍性。此外，由于是回顾性分析，可能存在选择偏倚和信息偏倚。

总体而言，BTKi + R-CHOP 方案可能是 DLBCL 患者有效的一线治疗方案，尤其适用于伴 MYD88^mut 和/或 CD79B^mut 的 DLBCL 患者。对于老年患者，BTKi + R2 方案可能是一个更安全、更有效的治疗选择。未来的研究应包括更大规模的前瞻性随机对照试验，以验证这些发现，并进一步探索 BTKi 在不同亚型 DLBCL 患者中的长期疗效和安全性。

这项研究为 BTKi 在 DLBCL 治疗中的应用提供了有价值的见解，并为未来的临床试验和治疗策略提供了坚实的基础。研究结果强调了 BTKi 在改善特定 DLBCL 患者群体预后中的潜在优势，尤其是在老年患者中。

参考文献

A single-centre, real-world study of BTK inhibitors for the initial treatment of MYD88mut/CD79Bmut diffuse large B-cell lymphoma，https://doi.org/10.1002/cam4.7005

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

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蒙城县中医院 | 血液内科

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