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【精彩讨论回顾】BCMA CAR-T前线治疗多发性骨髓瘤ODAC会议复盘——临床研究大查房·监管科学系列第二期

04月02日

整理：研值圈

来源：研值圈

2024年3月15日，美国FDA召开了两场ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议，针对两款BCMA CAR-T——Carvykti（ciltacabtagene autoleucel，cilta-cel）和Abecma（idecabtagene vicleucel，ide-cel）治疗多发性骨髓瘤（MM）适应证前推的获益-风险进行讨论。最终，cilta-cel和ide-cel分别以11∶0、8∶3的结果，获得了ODAC专家委员会的支持。
3月28日晚7:30，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心发起的临床研究大查房•监管科学系列之“FDA创新药物审评原则深度解析”第二期开播。本期会议由中国医学科学院肿瘤医院副院长李宁教授主持，中国医学科学院肿瘤医院苗会蕾博士介绍背景，北京协和医院血液内科曹欣欣教授，曾任FDA审评部部长、朗来科技CEO王亚宁博士，上海邦耀生物CEO郑彪博士，合源生物首席科学官周立博士坐阵讨论，对该期ODAC会议内容进行了复盘与深度解析。

讨论问题

讨论1：如何看待cilta-cel和ide-cel在CARTITUDE-4和KarMMa-3研究中的早期死亡问题？早期死亡与CAR-T治疗无关吗？

MM是一种异质性非常强的疾病，有的患者病情稳定可长达10年以上，有的则在短期内出现不可预期的快速进展。对于这样一类患者，CARTITUDE-4和KarMMa-3研究的无进展生存（PFS）结果已经非常好，总生存（OS）的结果还需要随访更长的时间。
OS早期受损可能跟CAR-T治疗本身无关，但跟桥接治疗包括剂量、周期和洗脱期的限制有关，而单采、桥接治疗、清淋都是CAR-T治疗的一部分，因为要准备进行CAR-T治疗所以才造成了方案中对于桥接治疗的限制，所以不能说OS早期受损与CAR-T治疗无关。

讨论2：交叉设计可能影响0S的评判，FDA对这种设计持何种态度？

由于交叉治疗导致生存曲线分不开，已经出现过多次，甚至对照组生存曲线更好的情况也有。允许交叉是符合伦理的。FDA的审评态度是：交叉治疗后生存曲线分不开是可以接受的，只要PFS主要终点、生活质量能表现出优势，但生存曲线不能反过来。

讨论3：CAR-T制备时间有无可能缩短？

CAR-T在体外的培养时间并非越长越好，要掌握平衡，时间太短T细胞扩增不够，传代太久则会导致T细胞干性减弱或丢失，以及造成T细胞耗竭。CAR-T是活的药物，虽然输入体内的细胞数量与疗效之间有一定关系，但细胞的profile与疗效之间的关系更加密切。目前，有些类别的CAR-T制备时间已可以缩短至1~2天，当然，后续的质量控制（QC）和放行质检（release）流程也需要缩短，以在整体流程上缩短细胞回输的时间，这对疾病快速进展的血液肿瘤尤其重要。

讨论4：U-CART（通用型CAR-T）、IPSC-CART（诱导多能干细胞 CAR-T），是否有发展空间？

在血液肿瘤领域，就疗效来看，目前自体CAR-T的治疗效果确实优于U-CART，但U-CART有其优势，比如制备周期短、成本低、不存在致T细胞肿瘤的风险等。U-CART有一个非常有前景的应用方向，就是用于血液肿瘤的桥接治疗。U-CART可能达不到100%的肿瘤清除，但如果化疗已清除了90%的肿瘤，再用U-CART清除剩余的10%，达到MRD阴性，是很有可能做到的。而在实体瘤的新方向就是辅助治疗，以其他方式清除90%的肿瘤，剩下的10%由U-CART来清除，因为CAR-T能够更好地进入肿瘤。这方面的应用前景还是非常广阔的。细胞治疗的未来一定要解决可及性、规模性和成本问题，这几个方面都是U-CART的发展方向。

背景介绍

Carvykti（ciltacabtagene autoleucel，简称cilta-cel；南京传奇和强生公司合作开发）和Abecma（idecabtagene vicleucel，简称ide-cel；百时美施贵宝旗下Celgene公司开发）都是靶向BCMA的CAR-T疗法，此前，基于两项单臂研究——CARTITUDE-1和KarMMa中优秀的客观缓解率（ORR）结果，这两款药物分别于2022年和2021年获FDA批准用于既往接受过≥4线治疗[包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和抗CD38单抗]的复发性或难治性MM（RRMM）成人患者。
2023年，这两款药物的申办方先后向FDA提交补充生物制剂许可申请（sBLA），申请更前线的适应证。cilta-cel申请的适应证为既往至少接受过一线治疗（包括PI和IMiD）且来那度胺难治的RRMM成人患者；ide-cel申请的适应证是已接受IMid、PI和抗CD38单抗治疗的RRMM成人患者。原因为这两款药物的Ⅲ期临床试验——CARTITUDE-4和KarMMa-3——均达到了PFS主要终点。CARTITUDE-4研究入组了419例既往接受过1~3线治疗且来那度胺难治的MM患者，按1∶1随机接受cilta-cel或医生选择的SOC方案，cilta-cel组和SOC组的中位PFS分别为未达到和11.8个月（HR=0.41；P＜0.0001；图1）。KarMMa-3入组了386例患者，按2∶1随机接受ide-cel或SOC，ide-cel组和SOC组的中位PFS分别为13.3个月和4.4个月（HR=0.49，P＜0.0001；图2）。
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图1. CARTITUDE-4研究ITT人群的PFS中期分析结果

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图2. KarMMa-3研究ITT人群的PFS中期分析结果

然而，FDA注意到，这两项研究的试验组均存在早期死亡风险增加的问题，OS曲线分别在11个月和15个月时交叉：即CARTITUDE-4研究的前11个月cilta-cel组的OS比对照组更差；KarMMa-3研究的前15个月ide-cel组的OS比对照组更差（图3，图4）。这是FDA在召开的ODAC会议上质疑的主要问题。
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图3. CARTITUDE-4研究ITT人群的OS中期分析结果

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图4. KarMMa-3研究ITT人群的OS中期分析结果

申办方回复的申辩理由主要为：早期死亡主要发生在CAR-T输注前，非CAR-T本身导致；早期死亡可能与桥接治疗有关，包括剂量、周期和洗脱期的限制。

投票问题：
cilta-cel用于拟议适应证的风险-获益评估是否有利？
ide-cel用于拟议适应证的风险-获益评估是否有利？

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

04月05日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

FDA召开了两场ODAC（肿瘤药物咨询