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CNS降期：驱动基因阳性NSCLC脑转移患者治疗新概念

03月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于局限性脑转移患者而言，立体定向放射治疗（SRS）相比全脑放射治疗（WBRT）有相似的总生存期（OS）获益，但患者的认知功能和生活质量结局较好。既往一项单臂前瞻性研究观察到，对于≤10个脑转移病灶的患者，SRS治疗2-4个脑转移病灶和5-10个脑转移病灶的患者有相似的OS和颅内疾病控制率结局。但WBRT或更适用于广泛性脑转移的患者（＞10个脑转移病灶和/或软脑膜转移LMD）。

武辉宇

副主任医师，医学硕士

大庆市人民医院，肿瘤一科主任
中华医学会肿瘤分会委员
中华医学会青年肿瘤分会委员
中华医学会北京肿瘤分会乳腺分会委员
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫青年委员会委员
黑龙江省中西医结合学会乳腺病分会常委
黑龙江省中西医结合医学会肿瘤分会委员
黑龙江省慢性病管理学会肺癌专业委员会常委
黑龙江省慢性病学会肿瘤热疗委员会委员
黑龙江省健康产业协会放射治疗专业委员会常委
黑龙江省医疗保健国际交流促进会肿瘤精准医疗专业委员会委员
大庆市医学会肿瘤分会委员

近年来，新一代的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于治疗驱动基因阳性NSCLC患者有很好的中枢神经系统（CNS）客观缓解率（ORR），一线治疗的ORR更是可以达到50%-90%，比如奥希替尼，这是一款第三代表皮生长因子受体（EGFR）-TKI，对EGFR 19外显子缺失突变或21外显子L858R突变（下文简称EGFR敏感突变）有很高的选择性，既往一项使用高分辨率PET-CT定量的药物代谢动力学研究提示，奥希替尼还可透过健康成年人完整的血脑屏障¹，提示对CNS转移灶有很好的抗肿瘤活性。III期国际多中心随机对照FLAURA研究旨在评估奥希替尼相比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点是无进展生存期（PFS），关键次要研究终点包括OS和CNS PFS等^2-4，结果证明奥希替尼相比一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的OS获益、PFS获益和CNS PFS获益，奥希替尼组的ORR可达到66%，值得注意的是，CR的患者更是达到了41%（PR的患者为25%，cFAS集），意味着10个CNS转移的患者中有4个患者可以达到CNS完全缓解，这对CNS转移患者而言至关重要，也为新的多学科治疗模式打开了大门，CNS降期的概念也应运而生。

既往一项探索性研究⁵在2012年至2021年间，在数据库中筛选出263例ALK、EGFR、ROS1突变阳性且合并脑转移的NSCLC患者，其中有12例（5%）患者符合纳入标准（6例ALK融合阳性、3例EGFR敏感突变阳性、3例ROS1融合阳性），表现为广泛性脑转移时接受的TKI治疗分别为：6例ALK阳性患者中使用布加替尼和阿来替尼的患者分别为4例和2例，3例EGFR敏感突变阳性患者使用奥希替尼治疗，ROS1阳性患者中使用恩曲替尼或洛拉替尼的患者分别为2例和1例。所有患者均接受密切的脑部MRI检查，第一年的中位MRI检查间隔时间为2.1个月，中位随访39.1个月。

开始接受有CNS活性的新一代TKI后，CNS ORR率高达91.7%，中位至最佳缓解的时间为5.1个月。在11例实性脑转移患者中，接受TKI治疗前的中位脑转移病灶数量为49个、中位脑转移病灶体积为19.6cm³，达到最佳缓解时，中位脑转移病灶数量降到仅5个、中位脑转移病灶体积下降为仅0.3cm³；中位脑转移病灶数量下降了91.7%、中位CNS肿瘤体积下降了96.5%。11例患者后续出现CNS进展，其中7例患者为局部进展、3例患者同时出现局部进展和远处进展、1例患者出现远处进展但没有发生局部进展，中位CNS活性TKI治疗开始至CNS进展的时间为17.9个月。7例患者接受了姑息性SRS治疗但没有患者接受姑息性SBRT治疗，中位CNS活性TKI治疗开始至死亡（OS）的时间为43.2个月。

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图1：基线、最佳缓解、第一次CNS疾病进展时，（A）脑转移病灶的数量、（B）脑转移病灶的总体积。（C）基于mRECIST标准评估的最佳CNS缓解瀑布图，（D）最佳缓解时脑转病灶体积的下降率。*该患者的初始脑转移病灶数量为574个，已经超过了y轴的显示上限，C图中很虚线表示PR的届值，C和D图中ALK融合阳性患者标为蓝色、EGFR敏感突变阳性患者标为绿色、ROS1融合阳性患者标为红色。

图2：（A）OS生存曲线，（B）至CNS进展的时间，（C）至姑息性SRS治疗的时间，（D）无WBRT治疗生存时间，（E）无软脑膜疾病进展时间，以上所有生存曲线的计算开始使时间为针对广泛性脑转移且开始进行TKI治疗的时间。

事实上，疾病降期的概念通常用于涉及手术治疗的场景，比如：新辅助治疗，通过术前系统性治疗来降低疾病负担，并希望将患者转化成优选手术治疗的患者或转化成安全性更高手术治疗的患者。在非转移性NSCL中，新辅助治疗可将部分患者转变为肺叶切除术而不是全肺切除术。而上述研究借鉴了外科疾病降期的思路，提出了CNS降期的新概念。即对于既往需要接受WBRT来治疗广泛性脑转移（＞10个脑转移病灶或软脑膜转移）的患者，优先使用新一代具有中枢神经系统活性的TKI治疗并辅以密切的MRI检查，希望达到避免患者接受WBRT治疗或在CNS进展疾病依旧保持局限性特征并可接受后续SRS治疗。而以上研究结果也支持对于广泛性脑转移患者进行CNS降期的可行性。

总之，随着具有CNS活性的TKI出现，CNS降期或可成为一个潜在且值得期待的治疗概念，可帮助患者避免接受WBRT治疗，还可帮助广泛性脑转移患者降期成可接受SRS治疗的患者。FLAURA研究还提示我们：在一线接受奥希替尼治疗的EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者中，脑转移CR率可达41%，CNS ORR可达66%，相比一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼组还有显著的CNS PFS获益和显著的OS获益，让我们看到CNS降期（CR和ORR）与患者中长期生存获益（CNS PFS和OS）之间或许存在潜在的相关性，以上数据也进一步支持了CNS降期这个新概念。

参考文献

1.Andrea Varrone, et al. J Cereb Blood Flow Metab. 2020 Apr;40(4):799-807.

2. Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

3. Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

4 Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118.

5. Jacob Langston, et al. Lung Cancer. 2023 Apr:178:103-107.

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