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转移性结直肠癌（mCRC）的治疗方案较为有限，前线治疗以基于伊立替康、奥沙利铂的化疗联合方案为主，进入三线治疗后可选TAS-102、呋喹替尼与瑞戈非尼。对于无法耐受静脉化疗的患者，可能会优先考虑使用三线口服药物。其中，TAS-102除单药使用外，近年来也在探索联合贝伐珠单抗、呋喹替尼、瑞戈非尼等药物的联合应用，在临床实践中的应用价值逐渐提高。本期病例分享带来2例晚期结直肠癌病例，患者接受TAS-102单药或联合治疗后获得良好生存获益。
病例一
直肠癌术后发现肝转移，TAS-102+贝伐珠单抗后线治疗有效控制病情达到PR
病例汇报：郭志强教授 山西省汾阳医院
病例点评：
晋刚教授 山西医科大学第二医院
张宁宁教授 长治医学院附属和平医院
病例介绍
1.患者基本情况
一般资料：男，71岁。
主诉：直肠癌根治术后近3年，多疗程化疗后疾病进展。
病史：CT示直肠癌术后改变，肝脏多发异常信号，考虑转移性病变。双肾囊肿。
既往史：陈旧性脑梗死病史，无后遗症；肝囊肿、肾囊肿病史。
分子标志物及基因检测：
KRAS：exon-2突变；
BRAF V600E：野生型；
MSI：MSH2(+)，MLH1(+)，MSH6(+)。
2.治疗经过
手术及前三线治疗：
2021-2-21 直肠癌根治术；
2021-3-19 mFOLFOX6(1周期)；
2021-4-2至2021-6-28 mFOLFOX6+贝伐珠单抗（7周期），疗效疾病稳定（SD）；
2021-7-10至2021-11-27，卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，期间不良反应为手足麻木，停止维持治疗；
2022-4-8 疾病进展（PD）；
2022-4-19至2022-6-23 伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗（4周期），疗效SD；
2022-7-14至2022-9-1 雷替曲塞+贝伐珠单抗（维持治疗3周期），疗效SD，不良反应：皮下出血点，停用贝伐珠单抗；
2022-9-29 PD；
2022-10-26 呋喹替尼，不良反应：严重手足皮疹、溃烂，停药；
2023-2-17 PD。
四线治疗：
2023-2-23 至今，使用TAS-102+贝伐珠单抗；
2023-5-17 疗效评估：PR；
2023-11-30 疗效评估：SD（略有增大）；
患者耐受性可，无特殊不适主诉。
影像学检查：肝S2、S8实质内病灶，考虑转移性病变，同前（2023-5-17）对比略增大；肝S5实质内病灶与前片比较未见明显变化。双肾囊肿。
图1 四线TAS-102+贝伐珠单抗治疗中，2023-5-17（左）至2023-11-30（右），腹部CT提示肝脏病灶稳定，略增大
无进展生存（PFS）：9月+；
不良反应：无。
3.病例小结
该患者首诊诊断为直肠腺癌，经根治性手术后复发提示肝内多发转移（s2，s5，s8），明确诊断为直肠腺癌术后IV期伴肝转移。一线接受mFOLFOX6+贝伐珠单抗治疗，疗效SD，后接受卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，但因手足麻木停止维持治疗。疾病进展后，二线接受伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗治疗，疗效SD。后雷替曲塞+贝伐珠单抗维持治疗3周期后，因皮下出血点停用贝伐珠单抗。疾病再次进展后，三线接受呋喹替尼治疗，但因严重手足皮疹、溃烂停药，后未接受抗肿瘤治疗，直至疾病再次进展。四线治疗接受TAS-102+贝伐珠单抗治疗，患者耐受性可，且2023-5-17疗效评估达到PR，2023-11-30虽然肝脏病灶略增大，但整体疗效评估维持SD。目前PFS超9月，仍在持续治疗中。
专家点评
晋刚教授：该病例整体诊疗经过较为成功，治疗跨度仅3年，患者获益显著。患者术后发现肝转移后，接受一系列系统治疗方案，耐受性较差，接受TAS-102+贝伐珠单抗后病情得到控制。该病例治疗重点在于肝转移病灶的进展，可以考虑加入局部治疗进行控制，例如与外科会诊评估手术切除可能性，或考虑射频消融、放疗。后续如疾病再次进展，考虑患者为MSI-L，可尝试免疫治疗，或在体力状况允许的前提下入组靶向Claudin18.2、CAR-T等治疗方案的临床研究。
张宁宁教授：直肠癌根治术后提示肝转移并不少见，更强调术前充分评估的重要性。晚期治疗方案选择规范，但由于患者耐受性较差，多次无法耐受治疗方案，因此在停药后出现进展。接受TAS-102+贝伐珠单抗治疗后达到PR疗效，并保持稳定。对于肝转移病灶，应在发现时便考虑联合局部治疗，如微创介入消融。后续如持续进展，考虑患者耐受性较差，可尝试免疫治疗或入组临床研究，也可考虑一线方案再挑战。
病例二
直肠癌双肺转移，患者拒绝静脉治疗二线TAS-102获超3年PFS
病例汇报：何牧群教授 福建省肿瘤医院
病例点评：
向高教授 福建省南平市第一医院
林泽晓教授 中山大学附属第三医院
病例介绍
1.患者基本情况
一般资料：男，65岁。
主诉：体检发现“双肺占位”1周
病史：2019-6就诊外院，PET-CT示直肠壁增厚代谢增高，考虑MT，邻近系膜转移可能，双肺转移；肠镜示进镜8cm见肿物环周生长，肠腔狭窄；活检病理示直肠高级别上皮内瘤变。
既往史：高血压病。
诊断结果：直肠腺癌累及系膜双肺转移（cT4N0M1 IV期，Kras突变、MSS型）；肺转移结节切除术后。
分子标志物及基因检测：
KRAS：突变；
NRAS、BRAF、PIK3CA、Her-2阴性；
MSI：MSS。
2.治疗经过
手术及前线治疗：
2019-6接受胸腔镜“右肺上叶楔形切除术”，术后病理示右肺上叶结节腺癌（2灶，直径0.5-0.6cm），紧邻胸膜，结合IHC及病史符合肠癌肺转移，切缘净。
2019-7-9至2019-10-23，贝伐珠单抗+FOLFIRI方案化疗8周期（贝伐珠单抗300mg ivgtt d0+伊立替康 280mg ivgtt d1+5-FU 4.0 CIV48h+ L-CF 150mg d1-2/q2w），疗效SD，期间出现II度骨髓抑制，急性胆碱能反应。
2019-11至2021-2，行替吉奥（60mg po bid d1-14/q3w）维持治疗17周期，疗效SD。
2020-1-5，因“肠梗阻”行“腹腔镜下直肠癌根治术”， 术后病理（17-22068）：（直肠）溃疡型中分化腺癌（肿物大小3.5cm×3.0cm），侵犯浆膜外，脉管、神经未见癌侵犯，标本两切端及另送“上、下切端”未见癌。淋巴结0/14见转移癌。免疫组化（yz）（Y17-02533）：PMS2(+)，MLH(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，KRAS(K17-00164)检测到K-ras基因热点Gly12Asp突变。
2021-3，复查CT示双肺转移增大增多，肠系膜淋巴结肿大，患者拒绝静脉治疗。
二线治疗：
2021-3-9 至今，使用TAS-102（50mg bid d1-5、d8-12/q4w），疗效PR，期间出现II度骨髓抑制。
影像学检查：
图2 2021-3（左）TAS-102治疗前，2021-8（右）TAS-102治疗中，疗效评估PR
图3 2021-3（左）TAS-102治疗前，2022-9（右）TAS-102治疗中，疗效评估PR
PFS：36月+；
不良反应：II度骨髓抑制。
3.病例小结
该患者于2019-6首诊诊断为直肠腺癌累及系膜双肺转移，初始一线接受贝伐珠单抗+FOLFIRI化疗8周期，疗效为SD，后替吉奥维持治疗，于2020-1行直肠癌根治术。2021-3肺部病灶进展，患者因此前不良反应拒绝静脉治疗。二线治疗行TAS-102口服治疗，联合局部放疗，疗效达到PR，期间出现II度骨髓抑制。目前患者仍在持续TAS-102治疗中，PFS已超36月。
专家点评
向高教授：如今晚期结直肠癌患者正逐渐增多，治疗手段也逐渐丰富。该患者治疗可分为三阶段，外院治疗阶段接受手术与一线化疗，后为替吉奥维持治疗阶段，第三阶段治疗为TAS-102治疗。依据指南，晚期结直肠癌患者三线治疗可考虑TAS-102、瑞戈非尼与呋喹替尼。本病例患者拒绝静脉治疗，结合其个体情况与多学科讨论选择TAS-102作为二线治疗。TAS-102作为一种口服化疗药物，为患者带来了长期获益，该药可适用于基础状况较差的老年患者，药物可及性也较高。后续治疗方案的选择需结合患者临床实践情况进行判断。
林泽晓教授：该病例治疗可谓成功，充分尊重患者个人选择，将三线标准治疗药物TAS-102提前至二线使用，为患者带来获益。晚期结直肠癌的后线可选药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼与TAS-102，本病例提示了TAS-102在二线治疗中的应用潜力。一线治疗与维持治疗提示患者似乎对化疗并不太敏感，最佳疗效仅为SD，但二线TAS-102单药治疗达到PR疗效。后续可继续使用TAS-102治疗，如疾病进展，则需依据进展情况通过多学科讨论制定治疗方案，例如TAS-102联合局部治疗，必要时可能仍需考虑静脉治疗。
总结
TAS-102单药或联合疗效均疗效优异，为晚期肠癌患者提供便捷用药选择
mCRC患者在历经多线治疗后，可用药物有限，TAS-102是三线标准治疗药物之一。在《CSCO结直肠癌诊疗指南（2023年版）》中[1]，TAS-102与瑞戈非尼、呋喹替尼一同获得了转移性结直肠癌（mCRC）三线治疗的一级推荐。其中，TAS-102作为口服化疗药物具有独特作用机制，以口服方式给药更为便捷，方便患者长期用药使用。
近年来，除TAS-102单药在临床实践中取得良好疗效表现外，为了进一步取得更好的疗效，TAS-102也在积极开展联合其他治疗方案的探索。SUNLIGHT研究是一项国际多中心、前瞻性、随机对照、III期研究中，旨在探索TAS-102联合贝伐珠单抗对比TAS-102单药治疗既往接受过一线或二线系统化疗后进展的mCRC患者，研究中[2]，TAS-102联合贝伐珠单抗较TAS-102单药取得了更好的中位OS（10.3个月 vs. 7.5个月，HR=0.61；95%CI，0.49-0.77；P<0.001），降低了39%的死亡风险。安全性可管理，未发生与治疗相关的死亡，安全性可管理。2024年ASCO GI大会中，SUNLIGHT研究更新了不同年龄亚组的疗效数据[3]，结果显示在各年龄层患者中，TAS-102联合贝伐珠单抗均取得良好疗效表现，在＜65岁、65-74岁和≥75岁患者中，TAS-102联合贝伐珠单抗对比TAS-102单药的风险系数比（HR）分别为0.65、0.64和0.49，提示高龄患者也可从该方案治疗中获益。
目前，该方案已经在指南中获得三线治疗的II级推荐，预计在2024版指南中的推荐等级将可能获得上调，未来将有望成为三线治疗的标准方案。
参考文献
[1] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2023版）
[2] Prager G W, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridine–tipiracil and bevacizumab in refractory metastatic colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(18): 1657-1667.
[3] Julien Taieb, et al. Efficacy and safety of trifluridine/tipiracil in combination with bevacizumab in older and younger patients with refractory metastatic colorectal cancer: A subgroup analysis of the phase 3 SUNLIGHT trial. 2024 ASCO GI. Abstract #111.
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