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TRKing月评：2024 ELCC最新发布，拉罗替尼治疗TRK融合肺癌长期随访数据大放异彩

04月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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在肺癌领域，致癌驱动基因及对应靶向疗法不断被发掘，特别是TRK融合基因及靶向疗法的出现为患者带来了新的治疗希望。拉罗替尼作为一种针对NTRK基因融合的靶向治疗药物，已在中国获批上市，并获得包括2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南和NCCN指南在内的国内外多部指南推荐，为NTRK基因融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了新的治疗选择。
在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上，最新的研究成果再次将拉罗替尼推至聚光灯下，其在治疗NTRK基因融合肺癌患者中的长期随访数据为这一靶向治疗药物的疗效和安全性提供了更为坚实的证据^[1]。

图片1.png 图1 2024 ELCC拉罗替尼最新疗效数据

段建春

主任医师、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院山西医院内科主任
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师肿瘤学博士博士生导师
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
中国老年保健协会肿瘤罕见靶点精准诊疗专委会主任委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会常务委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员
教育部“创新团队”骨干成员
国自然青年基金，国自然面上项目获得者
荣获“教育部科技进步一等奖”，“国家科技进步二等奖”，“2021 年度茅以升科学技术奖——北京青年科技奖”
长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究。

2024 ELCC：拉罗替尼治疗晚期NTRK基因融合肺癌患者长期疗效随访及肿瘤DNA分析

研究方法
本研究纳入了两项关键的临床试验（NCT02576431和NCT02122913）中接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合肺癌患者。这些患者均在入组前经过当地检测确认存在NTRK基因融合。治疗方案为拉罗替尼 100 mg，每日两次口服。主要终点是由独立审查委员会（IRC）根据实体瘤反应评估标准（RECIST）v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性和临床基因组数据，包括循环肿瘤DNA（ctDNA）分析。为了深入分析肿瘤的基因组特征，研究中采用了FoundationOne(C)Dx、TruSight Oncology (TSO) 500或TSO Comprehensive等技术对基线肿瘤DNA进行分析。同时，利用Guardant360^®和GuardantOMNI^TM等液体活检技术对ctDNA进行评估。数据截止日期为2022年7月20日。

研究结果
本研究共纳入30名NTRK基因融合肺癌患者，中位年龄为55.5岁，其中12例在基线时存在中枢神经系统（CNS）转移。在NTRK基因融合类型方面：80%的患者为NTRK1，20%的患者为NTRK3，共有90%的患者通过下一代测序（NGS）确认为NTRK基因融合，而剩余10%患者的检测方法不详。所有患者在进行拉罗替尼治疗前，已接受中位数为2线（范围：0~7）的系统治疗（图2）。

图片2.png 图2 患者基线情况

在27名符合独立审查委员会（IRC）评估条件的患者中，治疗时间跨度从0.3至75.2+个月不等，总体客观缓解率（ORR）达到了74%，其中3例（11%）实现了完全缓解（CR），17例患者（63%）实现了部分缓解（PR），4例（15%）患者疾病稳定（SD），2例患者（7%）出现病情进展（PD），另有1例患者（4%）无法评估（图3）。值得注意的是，11例既往接受过免疫治疗的患者中，有8例患者经拉罗替尼治疗后获得PR，2例患者获得SD，1例患者PD。此外，10例患者在治疗过程中出现疾病进展时选择继续接受治疗，因为这些患者在治疗中持续获得了临床益处。

图片3.png 图3 NTRK基因融合肺癌患者的病情缓解情况

在所有患者中，中位起效时间为1.8个月，中位DoR为33.9个月（95%CI：9.5~未评估），中位PFS为33个月（95%CI：11.3~未评估），中位OS为39.3个月（95%CI：17.2~未评估，图4）。安全性方面，拉罗替尼的长期随访数据未显示新的安全信号。与治疗相关的不良事件（TRAEs）主要为1/2级，没有患者因TRAEs而中断治疗。

图片4.png 图4 NTRK基因融合肺癌患者的DoR、PFS和OS

在基因组学方面，基因组DNA数据可用于12例患者，ctDNA数据可用于14例患者。在治疗开始时，全部经ctDNA分析的14例患者中有6例（43%）检测到了NTRK基因融合，且全部14例患者的ctDNA和组织学检测结果一致（图5）。

图片5.png 图5 NTRK基因融合肺癌患者的基因组学结果

大咖点睛

拉罗替尼疗效持续、安全可靠，续写NTRK基因融合肿瘤治疗新华章

在NSCLC的治疗历程中，靶向治疗已成为显著改善患者预后的关键策略。特别是在分子靶向治疗领域，针对特定基因变异的药物开发不断取得突破。NTRK基因融合发生频率在肺癌患者中约为0.1~0.2%^[2-4]，作为近年来被发现的肺癌关键驱动基因之一，其在肺癌发生发展中的作用日益受到重视。拉罗替尼作为一种高选择性的NTRK基因融合抑制剂，已在临床试验中展现出对NTRK基因融合阳性NSCLC患者的显著疗效。本研究的目的是通过长期随访数据，进一步评估拉罗替尼在这一患者群体中有效性和安全性是否可持续。

本次2024 ELCC上公布的数据，再度延续了2023 ASCO上的优异成绩。74%的ORR和长达33.9个月的中位DoR意味着患者在持续治疗中获得了显著缓解，长达33个月的中位PFS和39.3个月的中位OS也进一步证实了拉罗替尼在延长患者生存期方面的潜力。特别是对于CNS转移的患者，拉罗替尼同样展现出了令人鼓舞的治疗效果，这对于改善预后较差的CNS转移患者具有重要意义。此外，拉罗替尼的良好安全性也得到了证实，大多数不良事件为1/2级，且没有患者因不良事件而中断治疗，这意味着拉罗替尼在临床实践中具有非常高的可行性和患者耐受性。

拉罗替尼获国内外指南一致推荐，NTRK精准检测将为患者带来更多获益

本研究中，循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检技术Guardant360^®和GuardantOMNI^TM的应用，为评估拉罗替尼的疗效提供了有价值的信息，也为精准医疗提供了更为深入的见解，将为未来的治疗策略制定提供指导。

ctDNA分析不仅能够实时监测肿瘤的分子变化，还能够在无创的情况下评估治疗反应和疾病进展，对于无法进行组织活检或肿瘤异质性高的患者尤为重要。在本研究中，ctDNA分析与组织活检结果相一致，进一步证实了其在临床试验和日常临床实践中的潜在应用价值。当然，如果ctDNA NGS未能检测到NTRK基因融合，应通过基于组织样本的RNA NGS进行确认，以避免假阴性结果。

基于拉罗替尼在临床试验中展现出的高ORR和长期生存数据，以及其良好的安全性和耐受性，国内外多个治疗指南均推荐对晚期NSCLC患者进行NTRK基因融合检测，并在检测结果阳性时使用拉罗替尼作为治疗方案。其中，2024年NCCN指南将拉罗替尼推荐为NTRK基因融合阳性NSCLC的优选一线治疗及后续治疗^[5]；同样，2023年更新的CSCO指南也推荐拉罗替尼作为IV期NTRK融合NSCLC患者的一线治疗（I级推荐）^[6]。相信随着更多关于拉罗替尼研究结果的公布，未来将进一步影响临床实践，进一步落实精准医疗在肺癌治疗中的应用。

结语

本次2024 ELCC公布的长期随访数据，再次证实了拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性NSCLC患者中的显著疗效和良好安全性。在基线状态不佳、既往治疗线数较多的情况下，ORR的提高、DoR的延长以及PFS和OS的改善，更凸显了拉罗替尼作为靶向治疗药物在晚期肺癌治疗中的重要地位。此外，ctDNA的液体活检技术在监测疗效和疾病进展中显示出巨大潜力，为精准医疗的实施提供了有力工具。随着未来对NTRK精准检测的大力推行，拉罗替尼有望成为更多NTRK基因融合肺癌患者的标准治疗选择，将推动肺癌治疗向更加个性化和精准化的方向发展。

参考文献

[1] Alexander Drilon, Lin Shen, et al. 2024 ELCC. Poster 594.
[2] Forsythe A, et al. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1–10.
[3] Solomon JP, et al. Mod Pathol. 2020;33:38–46.
[4] Farago A, et al. JCO Precis Oncol. 2018;2:1–12.
[5] NCCN Guidelines version 2. 2024: Non-Small Cell Lung Cancer.
[6] 2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.

_{仅供医疗卫生专业人士参考
医学审批号：MA-LAR-CN-0223-1}

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-SY