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肖毅教授：泽布替尼或可成为携带特定基因突变的WM患者更优BTKi选择

04月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ASPEN试验作为华氏巨球蛋白血症（WM）治疗领域的一项关键研究，为我们提供了泽布替尼与伊布替尼两种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的疗效和安全性对比。通过使用下一代测序技术进行的生物标志物分析，研究强调了特定基因突变对预后的影响，并突出了泽布替尼在改善某些患者亚组的临床结果方面的潜力。本文特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院肖毅教授针对该研究进行点评，详情如下。

WM的治疗现状

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的不可治愈的淋巴瘤，其特征是骨髓中淋巴浆细胞样细胞的积聚以及血液或尿液中单克隆免疫球蛋白（M蛋白）的存在。该疾病通常在老年人中诊断，其临床病程多变，从无症状的病例到需要立即治疗的侵袭性疾病不等。治疗策略选主要括观察等待、化疗、免疫疗法和靶向治疗如BTK抑制剂。

ASPEN研究：WM治疗发展史上的重要研究

ASPEN试验（NCT03053440）是一项随机、开放标签、3期头对头对照研究，旨在比较新一代BTK抑制剂泽布替尼和一代BTK抑制剂伊布替尼在WM患者中的疗效和安全性。

共计201例患者（泽布替尼组102例，伊布替尼组99例）入组队列1。泽布替尼组和伊布替尼组患者的基线特征相似，除了年龄>75岁的患者（33.3% vs 22.2%）和贫血患者（血红蛋白≤110 g/L，65.7% vs 53.5%）。

疗效结果

额外随访2年（队列1随访44.4个月）的最终分析结果显示，非常好的部分缓解 (VGPR) 率随时间推移而增加，在所有时间点，泽布替尼组的数值均高于伊布替尼组（图1A）。队列1中泽布替尼组 VGPR+CR 率为36.3%，伊布替尼组为25.3%，队列2为30.8%（1例 CR）。此外，泽布替尼组患者的中位至 VGPR 时间（6.7个月）短于伊布替尼组（16.6个月）；两组的中位至总体缓解（≥轻微缓解）或主要缓解（major response，≥部分缓解）的时间相似。两组均未达到中位缓解持续时间。

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亚组分析显示，无论 CXCR4 突变状态或突变类型（无义 vs 移码）如何，泽布替尼组的 VGPR+CR率在数值上均高于伊布替尼组。基线髓外疾病患者中，VGPR+CR率差异为18.8%，泽布替尼组更优。在既往接受过0线治疗的患者中，泽布替尼组与伊布替尼组的 VGPR+CR 率分别为36.8%和22.2%；既往接受过1-3线治疗的患者中分别为36.8%和25.7%；既往接受过3线以上治疗的患者中分别为28.6%和28.6%。

泽布替尼组的PFS和OS事件更少，但意向治疗人群均未达到中位 PFS 或OS。伊布替尼组CXCR4MUT WM患者的中位 PFS 为39.8个月。

安全性结果

队列1中，腹泻、肌肉痉挛、高血压、房颤/房扑和感染性肺炎等任何级别不良事件 (AE)在泽布替尼组更低。此外伊布替尼组心血管AE更多，包括室性心律失常。除中性粒细胞减少症外，在所有时间点关注的AE，泽布替尼组的发病率均更低。

生物标志物分析

通过对98例接受泽布替尼治疗和92例接受伊布替尼治疗的MYD88突变型以及20例接受泽布替尼治疗的MYD88野生型患者的骨髓样本进行测序，研究者分析了52个基因中的329个突变。其中，CXCR4（25.7%）、TP53（24.8%）、ARID1A（15.7%）和TERT（9.0%）的突变最为常见。

TP53 MUT、ARID1A MUT和TERT MUT与更高的CXCR4 MUT率相关（P<0.05）。具有CXCR4移码（FS）或无义（NS）突变的患者，相比于CXCR4WT患者，经BTKi治疗后有更低的VGPR+CR率（17.0% vs 37.2%，P=0.020）以及更长的达到缓解的时间（11.1 vs 8.4个月）。另外，CXCR4无义突变与伊布替尼治疗患者的PFS较差相关，但在泽布替尼治疗的患者中没有发现这种相关性。

大咖点评

肖毅

医学博士、主任医师、博士生导师、博士后流动站导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副主任
同济天佑医院（武汉科技大学附属天佑医院）血液科名誉主任
德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者
中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员
中国老年血液学会常务委员
中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会全国常委
中国医药教育协会青年委员会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会委员
中国初保会血液淋巴瘤专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会（湖北）专家委员会主任委员
亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员
湖北省医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员
湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长
湖北省中西医结合学会血液病专委会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员
湖北省核辐射紧急医学救治专家组常务理事
湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员
湖北省医保基金监督专家组常任监督专家
武汉市血液学会青年委员会常务委员
教育部学位与研究生教育评审专家
美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员目前主要从事血液系统各类疾病诊治的临床、教学及科研工作，已在专业领域发表临床和基础研究论文260余篇，其中80余发表在国际学术期刊。主持及作为主要参与者获得国家自然科学基金7项，主持省、市级课题12项，获湖北省科技进步奖2项及武汉市科技进步奖1项，两次获得华中科技大学教学质量二等奖，获得华中科技大学三育人奖，Blood中文版青年编委会编委，国家自然科学基金评审专家

肖毅教授：华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性非霍奇金淋巴瘤，MYD88突变率高达90%，CXCR4突变率为30%。第一代BTK抑制剂开启了WM的靶向治疗时代，但其疗效受MYD88L265P（MYD88MUT）和CXCR4影响，特别是MYD88MUT/CXCR4MUT、MYD88WT患者获益有限，且伊布替尼的心血管AE风险较高，尤其是房颤/房扑。

以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂在初治WM患者中展现出更优的疗效和安全性：ASPEN研究作为一项关键的III期临床试验，为比较新一代BTK抑制剂泽布替尼与传统的伊布替尼在治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的疗效和安全性提供了重要数据。该研究的结果不仅证实了泽布替尼在提高患者非常好的部分缓解（VGPR）率方面的优越性，还揭示了泽布替尼在不同治疗线数和CXCR4突变状态下的一致疗效，这对于指导临床治疗决策具有重要意义。泽布替尼在安全性方面的数据同样令人鼓舞，特别是在减少心血管不良事件方面的优势，这对于老年WM患者尤为重要，因为他们往往伴随有更多的心血管疾病风险。此外，泽布替尼在生物标志物分析中显示出对CXCR4无义突变患者的潜在疗效，这一发现对于未来个体化治疗策略的制定具有启示作用。

总体而言，ASPEN研究的结果为WM治疗领域带来了新的希望，特别是对于泽布替尼在治疗WM患者中的疗效和安全性的认可，为WM患者提供了更多的治疗选择。随着未来更多研究的开展，我们期待泽布替尼能够为WM患者带来更长期的生存益处，并进一步改善他们的生活质量。

也正是基于ASPEN研究，泽布替尼目前在美国、加拿大、中国、澳大利亚及欧盟等国家成功获批了WM治疗适应症，被美国国立综合癌症（NCCN）指南（2023年V1）推荐单药治疗WM，并获得2023年mSMART（梅奥骨髓瘤分层及风险调适治疗）指南和2022年NICE（英国国家健康与临床优化研究院）权威机构唯一推荐治疗WM，已成为国际标准方案。

参考文献

[1] Dimopoulos MA,et al. Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Symptomatic Waldenstr¨om Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III ASPEN Study.J Clin Oncol . 2023 Jul 21;JCO2202830. doi: 10.1200/JCO.22.02830.
[2] Tedeschi A. 2023 EHA Library. 06/08/2023; 386125; P1679

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli