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2024 ELCC速递：一线奥希替尼治疗失败后的耐药基因谱研究（GPS研究）

03月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

奥希替尼是一款三代不可逆性EGFR-TKI，对EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）有很高的选择性，对CNS也有很好的抗肿瘤活性。III期国际多中心随机对照FLAURA研究证实^1-3，奥希替尼相比一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月，PFS HR为0.46，P＜0.001，中位OS分别为38.6个月和31.8个月，OS HR为0.799（95.05% CI 0.641-0.997），P=0.0462；中位CNS PFS分别为NR（尚未达到）和13.9个月，CNS PFS HR为0.48，P=0.014，CNS CR率更是高达41%（cFAS集），意味着10个CNS转移的患者中有4个患者可以达到CNS完全缓解，这对CNS转移患者而言至关重要；基于序贯多重检测策略，FLAURA研究证实：无论PFS、OS还是CNS PFS，奥希替尼相比吉非替尼或厄洛替尼均有显著的统计学获益。但随机对照临床研究（RCT）对患者有严格的纳入与排除标准，因此往往还需要真实世界（RWS）研究加以佐证，既往一项纳入500例中国患者的FLOURISH研究⁴（前瞻性非干预性真实世界研究）提示，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的中位PFS可达到23.46个月。但诚如奥希替尼，耐药问题依旧不可避免。虽然已经有多项小样本研究报告了奥希替尼一线治疗失败的可能耐药机制，但仍有必要对这些耐药患者进行全基因谱分析并希望能指导其后续治疗策略。

GPS是一项真实世界多中心前瞻性研究⁵，纳入一线接受奥希替尼治疗失败的EGFR常见突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）的局部晚期或转移性NSCLC患者，使用NGS（二代基因测序）对进展后匹配的组织和血浆标本进行基因谱检测，并以组织标本作为基准，对血浆标本检测到的EGFR扩增、MET扩增、EGFR C797S突变和其他非EGFR敏感突变进行敏感性和特异性分析。

表1：患者基线特征

截至2023年10月22日，共纳入86例患者。进展时，在组织标本中检测到：EGFR C797S突变（3.5%），其他EGFR非敏感突变（15.1%），EGFR扩增（27.9%），其他扩增（16.3%），细胞周期相关基因突变（25.6%），融合突变（11.6%）和其他突变（20.9%）。在血浆标本中观察到相似的基因谱但突变率略有不同，在血浆标本中检测到：EGFR C797S突变（4.7%），其他EGFR非敏感突变（17.4%），EGFR扩增（10.5%），MET扩增（8.1%），细胞周期相关基因突变（4.7%），融合突变（14.0%）和其他突变（11.6%）。2例（2.3%）患者观察到组织学类型转换，其中1例转换为小细胞肺癌、1例转换为鳞状细胞癌。

表2：基于组织标本检测到的基因谱

表3：基于配对的血浆标本检测到的基因谱

以组织标本作为基准，血浆标本检测为EGFR扩增的敏感性和特异性分别为34.6%和100%，MET扩增的敏感性和特异性分别为16.7%和95.2%，EGFR C797S突变的敏感性和特异性分别为66.7%和97.6%，其他非EGFR敏感突变的敏感性和特异性分别为76.9%和93.2%。

表4：特定基因两种标本类型检测结果的敏感性和特异性结果

总而言之，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者失败后的基因谱存在多样性，其中最常见的是EGFR扩增和MET扩增。当组织标本不可及时，基于血浆标本的基因检测是一个可替代的方法。

参考文献

1. Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
2.Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
3.Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118.
4.J Zhou, et al. ESMO Asia 2023, 563P
5.Y.K. Shi, et al. ELCC 2024, 20P

仅供医学专业人士参考使用

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Rex