医学博士，博士生导师，博士后合作导师
河南省肿瘤医院呼吸内科主任，河南省医学科学院肿瘤研究所常务副所长
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等36个SCI期刊审稿人
《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》编委
Q1. 王启鸣教授您好，首先恭喜您与团队的最新研究成果见刊，我们了解到此项研究耗时4年之久，在此期间的研究工作整体情况如何，是否存在哪些阻碍，克服的过程是怎样的？
王启鸣教授：临床试验作为医学领域中重要的研究手段之一，对于新药研发、疾病治疗等方面具有重要的意义。临床试验的开展是一个漫长而复杂的过程，涉及多个阶段，包括方案构思、科学性及可行性论证、入组阶段、数据分析、报告阶段等，一般都要经历数年甚至十几年的时间。我们的这项研究从开展到完成经历了4年，但从提出构思到完成，则耗时5年之久。
研究伊始，我们也遇到了一些困难，我们最早于2018年的时候提出了该研究的构思，采用的治疗方案是信迪利单抗联合安罗替尼，当时ALTER1202研究的结果尚未公布，我是该研究的PI之一，而当时包括信迪利单抗在内的免疫治疗在小细胞肺癌中的获益还不明确。所以按照当时的情况，我们设计的方案是针对三线及以上的小细胞肺癌人群。
2019年我们的研究方案获得伦理委员会通过后，紧锣密鼓地开始了入组，起初我们入组了4例患者，但是这种联合治疗方案在后线人群中的疗效非常有限，4例患者的中位PFS仅约2个月。当时非小细胞肺癌免疫治疗的临床试验开展的如火如荼，慢慢从后线治疗走到了前线治疗，给肺癌患者带来了更好的生存获益。基于此，我们及时修改了我们的研究方案，将目标人群调整为经过至少一线含铂双药化疗进展后的广泛期小细胞肺癌患者，2020年按照更改后的方案继续开展研究。
从我们的经验可以看出，临床试验的方案设计不是一成不变的，除了在设计之初要具有前瞻性的眼光，研究进行的过程中，也要与时俱进，必要的时候进行修改与更新。
Q2. 小细胞肺癌与非小细胞肺癌相比，恶性程度更高，治疗难度更大，对于其目前的诊治现状，您有哪些看法？
王启鸣教授：是的，小细胞肺癌是目前我们临床治疗的难点和痛点，我本人也在小细胞肺癌领域做了一系列研究，期待能给患者带来更好的生存获益。
既往40年间，小细胞肺癌诊疗领域的进展微乎其微，局限期患者中位总生存期仅2-3年左右，而广泛期患者的中位总生存期则不到1年。随着免疫治疗时代的到来，小细胞肺癌的治疗终于迎来了破冰之旅，目前一线化疗联合免疫治疗，广泛期小细胞肺癌的中位总生存期已经超过了1年，达到了13-16个月，而由我作为分中心PI的另一项研究：TQB-2450+安罗替尼＋化疗4药联合一线治疗广泛期小细胞肺癌，取得了目前最长的总生存期，将近20个月。
除此之外，目前很多新药也在小细胞肺癌中崭露头角，我本人牵头或参与了很多项，包括EGFR/HER3、TROP2、B7/H3等ADC药物、以DLL3为靶点的药物等。可以说，小细胞肺癌领域目前的研究一片欣欣向荣，未来可期。
Q3. 此次研究公布的信迪利单抗联合安罗替尼二线及以上治疗广泛期小细胞肺癌的单臂II期临床试验结果显示，两者联合治疗有着令人鼓舞的效果，且患者耐受性良好，能否请您详细解读其中的关键数据，以及其带来的临床价值？
王启鸣教授：我们的研究是一项研究者发起的临床研究，入组条件比较贴合临床实践，体力状态不佳的患者（PS 2分）、肝转移、无症状脑转移的患者都可以入组。从入组人群来看，42例患者中，一半以上的患者为三线及以上治疗（22例），脑转移、肝转移的患者是目前小细胞肺癌的治疗难点，尤其是肝转移患者，我们的入组患者中33%存在肝转移、52%存在脑转移。PS评分2分患者有7例。
2023年5月数据收集截止，中位随访时间为24.8个月，28例患者出现了疾病进展，8例患者仍然在治疗中。中位PFS为6.1个月，达到了主要研究终点，6个月PFS率为54.1%，12个PFS率为31.7%。中位OS为12.7个月，12个月、18个月OS率分别为55.4%、39.4%。4例患者治疗后肿瘤完全缓解（CR），17例患者最佳疗效为部分缓解（PR），肿瘤缩小超过30%，12例患者最佳疗效为疾病稳定（SD），ORR、DCR分别为56.8%、89.2%。亚组分析显示肝转移患者（无肝转移患者vs肝转移患者，PFS 9.4 vs 2.8个月, HR 0.09, 95% CI: 0.03–0.26, P < 0.0001; OS 19.7 vs. 7.7个月, HR 0.23, 95% CI: 0.10–0.54, P < 0.0001）、ECOG评分2分的患者预后更差（0-1分 vs 2分，PFS 6.6 vs 1.8个月, HR 0.35, 95% CI: 0.13–0.93, P = 0.027; OS 16.1 vs. 4.5个月, HR 0.28, 95% CI: 0.09–0.86, P = 0.017）。
从研究价值来看，虽然目前免疫联合化疗已成为广泛期小细胞肺癌的标准一线治疗，然而真正能从免疫治疗获益的人群不足20%。并且，由于经济、社会等相关因素，中国相当一部分广泛期小细胞肺癌患者无法接受一线免疫治疗。所以该联合治疗方案适用人群还是比较广的，尤其在基层医院或欠发达地区。而且我们的研究设计更贴近临床实践，体力状态不佳的患者、肝转移、无症状脑转移患者应用该联合治疗方案也可以获益。
Q4. 我们了解到此项研究中还进行了探索性分析，即对小细胞肺癌的转录因子进行了分析，从而探索小细胞肺癌的分子亚型，关于这个方面，研究中有哪些亮点值得关注？
王启鸣教授：小细胞肺癌一直被视为整体，不像非小细胞肺癌那样进行分子分型、及精准治疗，但是小细胞肺癌在分子水平和临床疗效上其实也具有很大的差异。近年来，有学者提出基于谱系定义转录因子的SCLC分子分型概念，按照ASCL1、NEUROD1、POU2F3的表达水平将SCLC分为四个分子亚型（SCLC-A、-N、-P、-I）。这标志着小细胞肺癌诊疗有可能进入精准医学时代，但其临床应用价值还有待进一步研究。
我们的研究采用免疫组化的方法进行入组患者的分子分型，预后分析发现，SCLC-N型的患者PFS最长 (−N 15.3 vs −A 6.6 vs −P 2.2 vs −I 6.1个月, P < 0.0001)，SCLC-I型的患者OS最长 (−I 17.5 vs −A 7.9 vs −N unreached vs −P 9.4个月, P = 0.15)。由于样本量较少，上述结果并未见统计学差异。这种分子分型有可能在未来指导小细胞肺癌的精准化诊疗，尚需大样本研究进一步验证。
Q5. 对于接下来在小细胞肺癌领域的研究，您有哪些展望？
王启鸣教授：我们刚刚谈到了，小细胞肺癌领域目前的研究一片欣欣向荣，未来可期。TQB-2450+安罗替尼＋化疗4药联合一线治疗广泛期小细胞肺癌，取得了目前最长的总生存期，将近20个月。很多新药也在小细胞肺癌中崭露头角，我本人牵头或参与了很多项，包括EGFR/HER3、TROP2、B7/H3等ADC药物、以DLL3为靶点的药物等。希望未来，小细胞肺癌患者的诊疗水平可以跟非小细胞肺癌一样，实现精准化、慢病化管理。
共同第一作者：马淑香，何振，刘杨
通讯作者：王启鸣
博士
河南省肿瘤医院呼吸内科三病区 副主任医师
河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业青年委员会委员
河南省生命关怀协会肺癌专业青年委员会副主任委员
河南省医学会肿瘤分会科普组委员
河南省中青年卫生健康科技创新优秀青年人才
《JCO中文版肺癌专刊》青年编委
河南省肿瘤医院呼吸内科三病区 副主任医师
河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌组秘书
中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会常委
北京医学奖励基金会肺癌青委会常委
中国生命关怀协会肿瘤无创治疗专委会副秘书长
河南省抗癌协会青年理事会执行副秘书长
河南省抗癌协会肿瘤靶向专委会秘书、青委会副主任委员
河南省预防医学会肿瘤专业委员会常委
河南省生命关怀协会理事、科普专委会委员
河南省科学保健学会理事、IASLC会员
河南省医学会肿瘤学分会第二届青委会秘书
河南省呼吸与危重症学会肺癌分会常委
2022年首届河南省医学科普一等奖，2023河南省教育厅科技一等奖，2023河南省首届医师健康脱口秀前十强；主持省科技攻关项目、吴阶平基金会及CSCO基金会项目
河南省肿瘤医院放疗科 主任医师
博士 硕士生导师
中华医学会放射肿瘤治疗学分会青年委员
河南省医学会放射肿瘤治疗学分会副主任委员
华人肿瘤放射治疗协作组放射免疫工作委员会河南分会副主任委员
河南省抗癌协会肿瘤分子专委会青委副主任委员
中国人体健康科技促进会立体定向放射外科治疗专委会常务委员
中国研究型医院学会放射肿瘤学专委会委员
苏公网安备 32059002004080号
