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2024 ELCC速递：FLAURA2研究PRO结果公布

03月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

FLAURA2^[1]是一项国际多中心III期随机对照临床研究，旨在评估奥希替尼联合培美曲塞和铂类相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性。其中奥希替尼联合化疗组纳入279例患者，奥希替尼单药组纳入278例患者。两组基线特征均衡，但相比FLAURA研究，入组FLAURA2研究患者的疾病负荷更重，纳入了更多基线合并脑转移、骨转移、肝转移和胸外转移的患者，且中位肿瘤直径也更长。截止2023年4月3日，研究者评估的中位PFS为25.5个月和16.7个月，HR=0.62，P＜0.0001，有显著的统计学差异，达到主要研究终点。BICR评估的中位PFS为29.4个月和19.9个月，HR=0.62，P=0.0002，提示PFS有显著获益的结论可靠。无论是研究者评估的PFS还是BICR评估的PFS均延长了约9个月。此外，亚组分析提示，21外显子L858R突变患者和基线合并CNS转移的患者，相比19外显子缺失突变患者和基线未合并CNS转移的患者获益或更多，无论是L858R突变患者还是基线合并CNS转移的患者，中位PFS均延长了约11个月，这也可能是FLAURA2治疗模式的优势患者^[2]。

图1：FLAURA2研究设计

奥希替尼联合化疗的安全性与既往奥希替尼单药和单纯化疗的安全性一致且可通过标准的临床实践进行管理。奥希替尼联合化疗的大部分不良事件的发生率和严重程度在诱导期（0至＜3个月）最高并会随着时间的推移明显降低，包括临床关注的不良事件。在此报告FLAURA2研究患者自报结局（PRO，Patient Report Outcome）的数据。PRO的评估按照时间线完成相关问卷直至出现第二次无进展生存（PFS2）事件。使用EORTC QLQ-C30问卷评估肿瘤症状/功能，预设的量表和项目包括GHS（国际健康状况）/QoL（生活质量）、身体功能、疲劳和食欲下降。使用EORTC QLQ-C13问卷评估肺癌相关症状/治疗相关不良反应，预设的量表和项目包括呼吸困难、咳嗽和胸痛。使用PRO-CTCAE评估患者对治疗的耐受性，选出包括恶心、呕吐和皮肤干燥在内的9个认为与治疗相关的症状进行评估。

图2：PRO评估时间表

奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药治疗组患者QLQ-C30和QLQ-C13这两张量表的完成依从性均较高，基线（BL）依从性＞91%，82周时依从性≥80%。两组患者PRO-CTCAE访视依从性均较高，基线依从性＞85%，82周时依从性≥75%。基线时，QLQ-C30和QLQ-C13量表的平均分在两个治疗组之间均衡，整个研究人群的症状通常轻微，反映出较高的整体体力状态（WHO PS）。

图3：基线时平均PRO评分

相比基线状态，在两个治疗组中未观察到有临床意义的GHS/QoL改善。在整个访视周期中，奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药GHS/QoL评分的平均基线至最小二乘值（LSM）值的差值分别为3.32和7.38。在两个治疗组中均观察到咳嗽的症状有临床意义的改善，奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药组基线至LSM的差值分别为-13.23和-11.19^[2]。

图4：在整个访视周期中，PRO量表和项目与基线相比的变量

对于接受奥希替尼联合化疗治疗且完成问卷的患者，大多在预设的关键功能/症状方面相比基线有改善或无恶化，且无论诱导期还是维持期。在整个治疗过程中，两组患者的GHS/QoL、咳嗽、呼吸困难等关键疾病相关症状均未得到有临床意义的改善，但从第5周开始，两组的咳嗽症状均得到临床意义的改善。在诱导期结束时，奥希替尼联合化疗治疗组，在疲劳和食欲降低方面未观察到（BL vs LSM）有临床意义的恶化（10周时：疲劳2.98，食欲降低9.30），但在维持期观察到改善的趋势（34周时间：疲劳-0.91，食欲降低3.57）。奥希替尼联合化疗可延迟咳嗽的至症状恶化时间（TTD）。对于其他预设的关键项目，TTD均倾向于奥希替尼单药治疗组，值得注意的是，TTD生存曲线在诱导期的初始分离后逐渐趋向于平行。

图5：随着时间推移，预设关键功能和症状与基线相比改善、无变化和恶化患者的比例

图6：随着时间推移，GSH/QoL、咳嗽、呼吸困难的变化情况（MMRM和TTD）。MMRM意为混合重复测量模型，TTD意为至症状恶化时间。

PRO-CTCAE显示，就所选的症状发生率而言，两个治疗组的耐受性相似。如预期，奥希替尼联合化疗组患者在使用铂类化疗期间恶心和呕吐的发生率更高。在报告的情况下，两个治疗组的大多数症状的严重程度均为轻度或中度。从诱导期结束到维持期，奥希替尼联合化疗组，在值得关注的症状（恶心、呕吐和皮肤干燥）中，严重/非常严重的患者比例逐渐降低。

图7：PRO-CTCAE评估的症状严重程度，患者比例

总而言之，虽然在奥希替尼联合化疗组中未观察到GHS/QoL以及其他几个关键症状有临床意义的改善，但两个治疗组对于咳嗽症状均有临床意义的改善。在最初的12周诱导期，奥希替尼联合化疗会导致部分症状（如疲劳和食欲降低）有无临床意义的恶化趋势，但大部分症状是短暂且可恢复的。PRO-CTCAE结果提示，奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药治疗对于多数患者均有相似的耐受性，但在使用铂类化疗药物后，恶心和呕吐的发生率升高，当然这也符合预期。以上PRO结果进一步支持，奥希替尼联合化疗作为EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。

参考文献

1.David Planchard, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
2.Chee Khoon Lee, et al. ELCC 2024, 9P

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Rex