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王华教授:Ritcher转化治疗领域的新进展

04月03日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

Ritcher转化是指慢性淋巴细胞白血病(CLL)转变为侵袭性淋巴瘤,发生转化后患者的预后一般较差。一般情况下,90%-95%的RT患者表现为弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL-RT) ,约5%的患者表现为霍奇金淋巴瘤 (HL-RT) 。其他罕见的组织学亚型包括急性B淋巴母细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。RT的临床症状包括淋巴结肿大、乳酸脱氢酶 (LDH) 升高和体重减轻等。诊断为CLL的患者发生RT的比率约为 0.5-1%。近期,Amneet Bajwa等人发表得综述详细阐述了关于RT新型治疗方法。【肿瘤资讯】特将该综述内部分重点内容进行总结和整理,并邀请中山大学附属肿瘤医院王华教授进行解读和点评,详情如下。

RT的发病机制

CLL向RT的转化机制尚不明确。目前潜在的转化机制包括由病毒感染触发或遗传突变的累积,导致疾病形式变得更具侵袭性。RT通常起源于原始的CLL克隆,但在较少见的情况下,RT可能为与原始CLL无关的继发性淋巴瘤。通过全外显子和基因组测序,发现克隆无关的RT实际上是一种独立的新发性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。约90%的DLBCL-RT患者存在的体细胞基因突变,其中包括TP53、c-MyC、CDKN2A和NOTCH1,而这些基因在凋亡、细胞周期调控和细胞代谢中起着重要作用。对于HL-RT的遗传构成,目前尚不确定。

影响RT的风险因素

近年来,研究者持续探索RT进展的预测因素。2008年,Rossi等人识别出RT相关的生物和临床风险因素,包括在未经治疗的CLL患者中,CD38表达、淋巴结大小(≥3厘米)、del13q14情况以及IGHV4-39亚群。此外,还可以采用18F-FDG/PET扫描和淋巴结SUVmax≥5作为诊断工具以决定患者是否需要进行活检。

随着小分子抑制剂在CLL治疗中的广泛使用,RT的临床和分子预后特征已成为研究的重点。研究者在接受伊布替尼治疗且发生进展的CLL患者中,评估了与RT发展相关的临床特征。研究发现无淋巴细胞增多的淋巴结肿大、LDH升高和CLL治疗进展均与RT进展有关。此外,研究结果显示,发生RT的患者中位SUVmax为15.2,而未发生RT的CLL患者的中位SUVmax为7.7。因此,传统的SUVmax≥5临界值仍然是有效的排除RT活检的标准。研究者还报告了在接受BTKi治疗的患者中,四倍体核型的存在与RT进展高度相关。未来需要更多的研究来确定RT的风险和诊断标准,以及其他新疗法,如维奈克拉。鉴于化学免疫疗法 (CIT) 不再作为CLL患者的标准治疗方法,目前尚不清楚这些新型小分子抑制剂如何在RT发展和治疗结果中发挥作用。

RT治疗管理

目前,RT的治疗仍然是一个挑战,因为常用的CIT治疗并不会为患者带来持久的缓解。尽管克隆无关疾病患者的预后更优,但由于克隆关系检测并不普遍且RT患者的整体预后较差,建议优先考虑将RT患者纳入临床试验。NCCN指南也推荐将参加临床试验作为RT的一线治疗。在无临床试验可加入的情况下,推荐使用R-CHOP和剂量调整的EPOCH-R等方案。另外,如患者对一线CIT敏感,可考虑采用造血干细胞移植作为额外的治疗选择。对于CIT耐药的RT患者,可以考虑使用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗单药或与BTKi联合治疗。

RT患者的生存情况

在小分子抑制剂出现之前,Tsimberidou等人开发了一个可更好地预测RT患者生存情况的评分系统。这个评分系统包括5个独立的不良预后因素,如ECOG表现状态>1、LDH>正常上限的1.5倍、血小板计数<100,000K/uL、肿瘤大小≥5厘米和针对CLL多次治疗。然而,该评分系统仅考虑RT的临床特征。随后,研究者开发了更为先进的针对RT的分子预测指标,包括IGHV4-39亚型和复杂核型。RT患者的中位总生存期(OS)较差,通常为8~10个月之间。克隆相关性是DLBCL-RT患者较为重要的预后因素,这些患者的OS明显短于克隆无关的RT患者。此外,先前接受过CLL治疗的患者的生存情况较差,可能是因为在治疗环境下疾病经历了克隆进化和驱动基因突变的发展。尽管小分子抑制剂的发展改善了CLL的治疗结果,但DLBCL-RT的预后仍然不佳。

靶向药物和化疗免疫疗法

共价BTK抑制剂(cBTKi)如泽布替尼等的问世为CLL的治疗带来了巨大的变革。然而,在RT患者中,cBTKi单药治疗疗效相对有限。例如,接受伊布替尼治疗的RT患者中,有3例患者获得了缓解,但中位缓解持续时间(DOR)仅为6.1个月。而接受泽布替尼治疗的患者表现相对较好的缓解情况,ORR可达61.5%,中位DOR为25.4个月,中位OS为29.3个月。这些结果表明,虽然cBTKi单药治疗的疗效有限,但在RT治疗中仍可能发挥一定作用。此外,STELLAR2期研究提示,cBTKi联合CIT也可能成为RT治疗中有前景的选择。

造血干细胞移植

由于CIT的疗效有限且RT患者的总生存期(OS)较差,因此通常采用异基因造血干细胞移植(allo-HCT)作为RT的巩固治疗。虽然allo-HCT可为DLBCL-RT患者带来持久的缓解,但大多数患者由于合并症和化疗耐药等问题不适合移植。allo-HCT最适合用于化疗敏感的RT,与在疾病进展情况下接受移植的患者相比,其OS更佳。对于蒽环类化疗后获得缓解的RT患者,美国移植和细胞疗法学会推荐使用alloHCT作为一线巩固治疗既往的系统评价分析发现,RT患者接受allo-HCT后的ORR可达79%。同样,Kim等人的研究表明,allo-HCT可为RT患者带来较大的生存获益,患者四年OS率增长至53%。尽管DLBCL-RT患者具有高风险特征,Allo-HCT和auto-HCT仍可为其带来持久的缓解,并且移植时更深的反应与较好的临床结局相关。

其他新靶点药物和即将进行的试验

随着药物开发技术的不断进步,目前有多个针对RT治疗的试验正在进行中。例如,WAVELINE-001研究显示, zilovertamab vedotin治疗RT患者的ORR为 57%,其中3例患者达到CR,1 名患者达到PR。中位PFS和OS分别为4.7个月和24个月。此外,针对RT的临床研究还涉及BTKi、CDK19抑制剂以及BCL-2/BCL-X抑制剂等新药,均取得了良好的初步结果。

结论

本综述概述了多种针对RT的新型治疗方案。此外,近期开展的临床试验突出了多种潜在RT治疗方案的良好疗效。鉴于目前的治疗情况,allo-HCT 仍是RT患者实现长期缓解的主要选择之一。新的治疗组合和新型靶向药物不仅可以为计划进行allo-HCT的患者提供更有效的桥接治疗,而且还可以为不适合移植的患者提供有效的长期疾病控制。鉴于RT患者群整体OS较差,希望未来开展更多针对RT患者的临床试验,为患者带来更多的治疗选择。

大咖点评

  

王华
副主任医师 、副教授、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委
中国抗癌协会康复会血液分会委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
广东省医学会血液病分会青年委员
以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇,主持国家自然基金、
广东省自然基金等6项科研项目。专业方向:淋巴造血系统肿瘤的综合诊治
,对多发性骨髓瘤和侵袭性淋巴瘤有较丰富经验

王华教授:该综述研究突出了RT治疗的挑战性以及患者预后的异质性,特别是在克隆相关和克隆无关RT之间的区别。尽管克隆无关疾病的患者显示出较好的治疗效果,但由于RT的整体预后不佳,临床试验应成为患者的治疗首选。这些数据对于理解RT的自然病程和制定治疗策略至关重要。此外,既往接受过CLL治疗的患者预后较差,这提示了治疗相关克隆进化的影响,这对于未来治疗策略的设计具有启示意义。


上述研究对RT相关的靶向药物治疗和CIT治疗进行了讨论。结果显示,这两种疗法治疗RT的疗效相对有限。未来研究应继续开发新型疗法或治疗组合,以为RT患者带来更高的反应率和更长持久的缓解。特别是对于cBTKi的讨论提供了对于这些药物在RT中应用的深入见解,以及其在单药治疗和联合治疗中的潜在作用。


allo-HCT目前仍是RT患者获得长期缓解的主要治疗选择,尤其是对于化疗敏感的RT患者。然而,部分RT患者如化疗耐药或不适合移植的患者无法从allo-HCT中获益。对于新靶点药物的探索和开发已获得初步结果,这些新药物和试验可能会为RT患者带来新的希望。


总体而言,该综述对RT治疗现状进行了深入分析,并展望了未来可能的治疗进展。它强调了临床试验在推动治疗发展中的重要性,并指出了个性化医疗在改善RT患者预后中的潜力。同时,也揭示了治疗选择的多样性和复杂性,以及在这一领域继续进行探索的必要性。

参考文献

Bajwa, A., Habib, A. & Kittai, A.S. Treatment of Richter’s Transformation with Novel Therapies. Curr Hematol Malig Rep 19, 45–55 (2024). https://doi.org/10.1007/s11899-023-00721-8

责任编辑:Amiee
排版编辑:guangli

                   

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评论
04月06日
徐国明
呼伦贝尔市人民医院 | 肿瘤内科
认真学习不断进步
04月04日
韩宪春
山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科
Ritcher转化是指慢性淋巴细胞白血病(CLL)转变为侵袭性淋巴瘤,发生转化后患者的预后一般较差