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十邑论坛第234期｜走近ASCO GI研究进展：上消化道肿瘤新靶点与新进展

03月19日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛带来了来自威尔康奈尔医学院Manish A Shah教授分享了上消化道肿瘤新型分子靶点和相关治疗进展，【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。

洪燕妮解读

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洪燕妮

副主任医师

泉州市第一医院肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

CLDN18.2

CLDN18.2是一种参与细胞间连接的表面蛋白，组织恶变后能被识别。CLDN18.2广泛存在于许多肿瘤组织中，如胃癌、胃食管结合部癌、胆道癌、胰腺癌等。此时CLDN18.2单抗Zolbetuximab可以与CLDN18.2结合，进而激活补体和效应T细胞的免疫反应。

GLOW研究是一项验证CAPOX联合Zolbetuximab对比单纯CAPOX的研究。结果显示CLDN18.2高表达患者中，Zolbetuximab的加入显著改善了无进展生存期（PFS），两组分别是8.21个月 vs 6.80个月（HR 0.687）（图1）。两组中位总生存（OS）分别是14.39个月vs 12.16个月（HR 0.771），12个月OS率分别是58% vs 51%，24个月的OS率分别是29% vs 17%（图2）。

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图1 GLOW研究PFS

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图2 GLOW研究OS

SPOTLIGHT研究和GLOW研究进行比较，可见PFS HR非常相似，分别是0.75和0.69；OS HR也非常相似，分别是0.75和0.77。因此化疗中增加Zolbetuximab可以提高CLDN18.2高表达患者生存。但是SPOTLIGHT研究的客观缓解率（ORR）没有提高，两组分别是是61% vs 62%，GLOW研究的ORR略有提高，54% vs 49%。

Zolbetuximab的主要毒性反应是恶心呕吐，SPOTLIGHT研究中，恶心发生率是81% vs 61%，呕吐发生率是65% vs 35%；GLOW研究中恶心发生率是69% vs 50%，呕吐发生率是66% vs 31%。这可能就是导致两个研究中Zolbetuximab组停药率增加的原因。SPOTLIGHT研究中停药率是14% vs 2%，GLOW研究中是7% vs 4%（表1）。

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表1 SPOTLIGHT和GLOW研究

因此CLDN18.2是胃食管结合部癌的良好靶点。针对这一靶点正在开发多种药物，包括双特异性抗体，抗体偶联药物，CAR-T细胞等。这条通路改变了临床实践。

纤维生长因子受体（FGFR）

FGFR是一种细胞表面受体蛋白，可以激活利于生存的下游信号传导。FGFR基因扩增和FGFR2b蛋白过表达与胃癌患者较差的生存相关，最常见于弥漫性低分化胃癌。FGFR2蛋白过表达肿瘤患者的生存劣于没有过表达的肿瘤患者。

FIGHT研究是一项随机Ⅱ期研究，将mFOLFOX6联合特异性靶向FGFR 2b的IgG1抗体Bemarituzumab或安慰剂进行对比。主要研究终点是PFS，次要终点是OS和反应率。结果令人鼓舞，PFS得到改善，HR达到0.68，OS HR为0.58。详细分析显示随着FGFR2b表达值的增加，PFS和OS改善增加（图3）。

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图3 FIGHT研究PFS和OS

更高的FGFR2b表达占比和Bemarituzumab更佳的疗效相关。从免疫组化2+或者3+占比≥5%，到2+或3+占比≥10%，PFS HR从0.54提高到0.44，OS HR从0.52提高到0.41。FGFR表达≥10%的人群，接受Bemarituzumab治疗的KM曲线具有显著改善。随访20个月后再次更新数据，PFS HR是0.43，OS HR是0.52（图4）。因此靶标表达越多，就可能获益更多。

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图4 FIGHT研究FGFR≥10%患者的更新结果

目前Ⅲ期研究FORTITUDE-101和FORTITUDE-102正在开展，这些研究刚刚进行修改，用来明确FGFR2b表达≥10%患者接受Bemarituzumab治疗的生存获益。这些研究结果有可能会改变临床实践。

错配修复缺陷（dMMR）

dMMR可导致高突变负荷，从而产生新抗原，可以针对这些新抗原建立更积极有效的免疫反应。当使用PD-1抑制剂时，会加速系统中的免疫反应。多项研究显示在高度微卫星不稳定（MSI-H）患者中，免疫治疗具有显著获益，其中KEYNOTE-061研究是一项胃癌二线治疗研究，KEYNOTE-062研究是一项胃癌一线治疗研究，可以看到MSI-H组可以从免疫联合化疗中显著获益（图5）。因此，MSI-H/dMMR患者中，使用免疫检查点抑制剂（ICI）是提高生存的关键，并且不依赖于治疗线数。

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图5 KEYNOTE-061和KEYNOTE-062研究OS

一项荟萃分析纳入17项Ⅲ期研究、11000多例患者，显示MSI-H患者接受ICI治疗的OS HR值是0.35，ICI可将其生存率将提高65%。而对于低度微卫星不稳定（MSI-L）患者，则OS HR值是0.82。如果PD-L1 CPS≥10，OS HR值是0.73，如果PD-L1 CPS＜10，则OS HR值是0.95。

KEYNOTE-859研究是一项随机双盲Ⅲ期研究，入组局部晚期或晚期初治HER2阴性胃癌患者，一组接受帕博利珠单抗联合化疗，另外一组接受安慰剂联合化疗。化疗可以选择PF方案或者CAPOX方案，免疫治疗2年。主要研究终点是OS，次要研究终点包括PFS、ORR、反应持续时间（DOR）和安全性。约有5%的患者是MSI- H患者，这部分患者生存获益更佳，OS HR值达到0.35。

小结

胃癌的生物标志物包括PD-L1，MSI-H，HER2，CLDN18.2，FGFR，MET、EGFR等，其中许多是新疗法的靶点。HER2阳性存在于15%~20%的患者当中，可从曲妥珠单抗联合治疗中获益。MSI-H存在于3%~5%的患者，对免疫疗法有很高的反应率。PD-L1阳性可见于30%~50%的患者，表达程度被视为免疫获益的衡量指标。CLDN18.2高表达存在于30%~35%的患者，是Zolbetuximab的疗效预测因素。患者可能同时存在多个靶点表达，此类患者的最佳治疗是未来需要努力探索的方向。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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