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陈文婷教授：CLL固定持续时间治疗在限制耐药突变方面的潜力

04月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）中，BTK、PLCG2和BCL2获得性突变与对持续靶向治疗的耐药性相关。近日，Clinical Cancer Research杂志发文讨论了新的证据，表明限制CLL治疗的持续时间可能在一定程度上阻止这种耐药性突变的发展。本文特邀海南省人民医院陈文婷教授针对这项研究进行点评，详情如下。

BTKi 联合 BCL-2i 方案治疗后进展，重新治疗或可仍有效

近日，Jain及其同事报告了191例治疗初治CLL患者的亚组分析，这些患者在CAPTIVATE2期前瞻性试验中接受了15个周期的固定持续时间的伊布替尼加维奈克拉治疗后疾病进展。研究人员使用覆盖BTK、PLCG2和BCL2基因耐药相关变异的目标下一代测序（NGS）面板，展示了在完成有限时间治疗后最初达到缓解的29例患者中所有患者在疾病进展时均未检测到可检测的耐药相关突变。另外，几乎所有患者对随后基于伊布替尼的治疗方案有反应，证实患者在固定持续时间伊布替尼加维奈克拉治疗后进展时并非对BTK抑制剂耐药。这表明，应用BTK抑制剂和/或BCL-2抑制剂重新治疗，可能是最初固定持续时间治疗后疾病进展的患者的有效后续治疗策略。

持续应用BTK抑制是治疗CLL一种非常有效的策略，无论是在一线治疗还是复发难治患者的治疗中。这些药物的次级耐药性，即失去先前反应的常见原因，是靶向蛋白编码基因中耐药相关突变的发生。在伊布替尼等共价BTK抑制剂的背景下，这些变异主要发生在BTK基因的激酶域，如C481突变，或较少见的在PLCG2基因中发生功能增益突变，该基因编码BTK下游的蛋白质。在BTK抑制约2-4年后，可以检测到具有低等位基因负担的第一种亚克隆变异。大约80%在共价BTK抑制剂治疗中进展的CLL患者在进展时可检测到BTK和/或PLCG2的突变，尽管变异等位基因频率（VAF）可能有很大差异，并且超出单点突变的耐药机制可能促进临床疾病进展。

在持续使用维奈克拉单药治疗的背景下，已在BCL2基因的BH3结合位点检测到G101V和D103Y突变，这些突变在维奈克拉单药治疗19至42个月后的VAF为1%～70%。这些变异与维奈克拉与BH3结合位点的结合受损有关，从而限制了药物诱导凋亡的能力。MURANO方案包括2年维奈克拉治疗，根据先前关于获得性突变时间的报告，2年的时间对造成BCL2突变的相关选择压力足够长。然而，这项研究的初步报告中，在42例接受固定持续时间维奈克拉加利妥昔单抗（Ven-R）治疗后R/R CLL患者中，并未发现任何BCL2突变。同样，CLL14试验分析中，包括1年的固定持续时间维奈克拉加奥妥珠单抗（Ven-Obi）治疗，同样未发现BCL2或相关蛋白基因（如BCL-XL、BAX或BAK）的任何突变。

Jain等报告的新数据集首次提供了通过使用固定持续时间的BTKi联合BCL-2i的治疗方案而不是持续BTKi治疗是可以避免耐药突变发生的证据，但这些研究存在几个局限性。例如，有可能通过超深度测序技术，如带有分子条形码的错误校正目标NGS，检测到VAF <1%的亚克隆变异。MURANO、CLL14和CAPTIVATE的报告迄今尚未使用这些技术，因此未来的研究可能仍能捕获低等位基因突变。另一个需要注意的是异常的位置：在某些情况下，BTK突变仅在CLL复发患者的淋巴结组织中检测到，而不是在外周血中。这表明淋巴微环境可能提供保护性生态位，促进耐药克隆的选择。固定持续时间治疗的患者，与基于微小残留病（MRD）治疗的患者，之间的这些机制是否不同尚不清楚。此外，迄今为止的大多数研究仅关注了遗传学耐药机制，但至少针对BCL-2耐药性，功能性机制（如依赖于替代抗凋亡蛋白如MCL-1或过度磷酸化事件）也可以促进耐药的发生。

此外，到目前为止，BTK或BCL2突变在临床上的治疗效果有限。从检测到突变到根据iwCLL标准评估为疾病进展，到实际需要治疗的症状性进展，这个时间，可以从几个月到几年不等。因此，目前尚未广泛建议在研究之外检测这些突变。此外，低等位基因BTK、PLCG2或BCL2突变的临床相关性以其在推动疾病进展中的作用，目前尚不清楚。

然而，这项研究的一个重要潜在临床意义是，固定持续治疗后缺乏耐药突变意味着使用相同药物重新治疗可能是治疗进展性疾病患者的有效策略。最近，MURANO研究在25名接受固定持续时间Ven-R治疗并随后以维奈克拉为基础的治疗作为三或四线治疗的患者中，ORR 72%，中位无进展生存期（PFS）23.1个月，这表明即使在高风险疾病环境中，重新治疗也是有效的。同样，Jain等报告了在以伊布替尼或伊布替尼-维奈克拉作为二线治疗的患者中，ORR为89%，但由于随访时间有限，没有PFS2等事件数据。这些数据对于理解这种重新治疗策略获益的持久性至关重要。在固定持续时间Ven-Obi的背景下，目前正在进行的2期ReVenG试验（NCT04895436）中，接受Ven-Obi一线治疗的患者将接受固定持续时间Ven-Obi作为二线方案的再治疗，该研究未来将产生关于再治疗的临床结果和克隆进化的前瞻性数据。

图片2.png 图1 由于不存在与耐药性相关的突变，因此再治疗策略有可能成为有效的下一步选择

总之，Jain等的研究为固定持续时间治疗策略在限制CLL遗传耐药机制发展方面的潜力提供了重要的临床见解。缺乏耐药相关突变使重新治疗的策略成为可能有效的下一步选择。进一步的研究将探索是否可以使用更敏感的测序方法以及在外周血以外的区域（如骨髓和淋巴结）验证缺乏耐药相关突变。此外，考虑到BTKi联合BCL-2i的治疗方法应用了CLL中最重要的两个治疗靶点，所以一个关键的未来问题是剖析在接受这类联合方案重新治疗的患者中出现的耐药机制，以期探究出可以利用的有前景的“治疗漏洞”，以进一步延长CLL患者的生存期。

大咖点评

陈文婷

副主任医师

海南省人民医院血液内科
海南省医学会血液学专业委员会委员
海南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
海南省医师协会血液科医师分会委员
两广海南慢淋工作组成员
海南中青年骨髓瘤工作组成员

陈文婷教授：这篇文章对 Jain 及其同事的研究进行了深入的分析和讨论，研究表明固定持续时间的BTKi联合BCL-2i治疗可能避免耐药突变的发生，为重新治疗提供了有效策略。同时，也指出了存在的局限性，如可能存在检测不到的低等位基因突变和不同位置的异常。未来需要进一步研究以验证这些发现，并探索更敏感的测序方法和其他区域的耐药相关突变。另外，该研究强调了固定持续时间治疗策略在限制 CLL 遗传耐药机制发展方面的潜力，为临床治疗提供了新的思路。但仍需关注耐药机制的复杂性，以寻找更多治疗漏洞，提高患者生存期。整体点评内容全面、客观，对领域内研究具有一定的指导意义。

参考文献

Othman Al-Sawaf , Matthew S Davids , Overcoming Resistance in Chronic Lymphocytic Leukemia-Maybe Less Is More?Clin Cancer Res. 2024 Feb 1;30(3):471-473. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2872.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

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04月14日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

CLL固定持续时间治疗在限制耐药突变方面的潜力