多达半数的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）初诊时即为晚期，缺乏有效的治疗措施，故预后极差[1]。而随着系统抗肿瘤治疗与综合治疗的长足进步，系统抗肿瘤治疗和/或局部治疗控制肿瘤的效果有望为中晚期HCC患者行根治性切除、降低术后复发和改善预后提供更多可能[2]。免疫检查点抑制剂是当前系统抗肿瘤药物的主流代表之一，其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由赣南医科大学第一附属医院肝胆外科王小华医生为大家分享并解读一则病例，该病例为IIIa期HCC在“TACE+仑伐替尼”治疗期间发生进展达IIIb期，随后通过“替雷利珠单抗+仑伐替尼”力挽狂澜，成功转化治疗IIIb期HCC达R0切除，并在术后辅助治疗中持久遏制肿瘤复发的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已达19个月。
专家介绍
赣南医科大学第一附属医院
肝胆外科 副主任医师
硕士
赣南医科大学第一附属医院外科学住培基地教学主任
江西省研究型医院学会肝胆外科学青委副主任委员
江西省抗癌协会胆道肿瘤专委会常务委员
江西省研究型医院学会肝胆外科学分会常务委员
江西省中西医结合学会肝脏肿瘤学组副组长
江西省保健学会肝胆胰外科学会常务委员
江西省医师协会微无创医学专委会委员
江西省中西医结合学会普外专委会委员
江西省医学会肝病分会肝癌学组委员
江西省中西医结合学会胆道学组委员
病例详情
01基本情况
患者女性，48岁。
主诉：间断性腹胀4月余，上腹胀痛6天。
现病史：患者约4个月前无明显诱因出现腹胀不适，呈间断性发作，无明显腹痛，无恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤、巩膜无黄染。自行口服奥美拉唑后症状好转，未进一步诊治。6天前无明显诱因出现上腹部胀痛不适，深呼吸时加重，无腰背部放射痛，无恶心、呕吐、腹泻、便秘等症状。就诊于我院门诊，行胃镜检查示“非萎缩性胃炎伴糜烂、胃窦为主”；行胸部CT示：1、双肺多发小结节，随诊；2、肝左叶占位，建议腹部增强扫描。为求进一步诊治，遂以“肝左叶占位”为诊断收入。
既往史：自诉为“乙肝表面抗原携带者”多年，余无特殊。
个人史、家族史、婚育史：无特殊。
体格检查：无明显阳性体征。
02辅助检查
入院（2021-10）实验室检查：
▪️肝功能：CHE：4409U/L；ALB：37.8g/L；TBIL：22.2μmol/L。
▪️凝血功能：PT：13S。
▪️肿瘤指标：AFP：6651ng/mL。
肝功能Child-Pugh 分级：A级。
入院时（2021-10）上腹部磁共振（MRI）平扫＋增强示：肝左叶占位，考虑恶性肿瘤；肝中静脉癌栓形成。
入院时上腹部MRI影像
03临床诊断
原发性肝细胞癌（CNLC Ⅲa期）
04治疗经过
本例患者初诊已是肝癌晚期（CNLC IIIa期），从肿瘤学角度不可手术切除，同时患者肿瘤单发、肝功能储备良好，评估认为从技术角度可以切除肿瘤，属于潜在可切除肝癌，经多学科会诊（MDT）讨论，决定先给予转化治疗，以争取获得根治性手术的机会，然后通过术后辅助治疗助力实现长期无瘤生存。
1、“TACE+仑伐替尼”转化治疗出师不利
拟定转化治疗方案为“TACE局部介入治疗+系统抗肿瘤药物”。
于2021-10-08实施首次TACE术，操作过程顺利，术后患者无明显不适。
同期给予口服仑伐替尼作为一线用药方案，具体用药为：仑伐替尼 8mg po qd。
于2021-11-10实施第二次TACE术，并继续口服仑伐替尼行抗肿瘤治疗。
2022-01-05行胸部CT平扫示：双肺多发结节，与2021-11-08胸部CT对比：较前增多、增大，考虑转移瘤。
2022-01-05胸部CT（左）与2021-11-08胸部CT（右）影像对比
再次MDT讨论后，认为患者病情出现进展，此时已处于CNLC Ⅲb期，应加用免疫治疗来提高转化治疗的成功率。
2、“替雷利珠单抗+仑伐替尼”转化治疗力挽狂澜
遂于2022-01-06起，由靶向单药系统抗肿瘤方案更改为靶免联合方案，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 8mg po qd。
经6个周期靶免联合转化治疗，于2022-05-11复查胸腹部CT影像示：先前新增肺结节消失；肝癌介入术后改变，未见肿瘤活性。提示肝癌原发灶及肺部转移灶均已实现完全缓解（CR）。
2022-05-11胸腹部CT影像
继续当前靶免联合方案治疗2个月（4个周期），于2022-07-11复查肺部CT示：未见新增肺结节；2022-07-12复查上腹部MRI平扫+增强示：肝左叶恶性肿瘤治疗后改变，肝中静脉分支Ca栓形成，未见明确肿瘤活性。
2022-07-12上腹部MRI影像
转化治疗期间患者AFP水平急速下降，然后维持在极低水平。
转化治疗期间AFP水平变化趋势图
考虑目前患者转化治疗效果良好，且肝癌原发灶及肺部转移灶均已维持CR状态达2个月，下一步可行手术切除肿瘤来提升患者长期获益。
3、手术治疗实现R0切除
于2022-07-27在全身麻醉下施行“腹腔镜下左半肝切除术+胆囊切除术+肠粘连松解术+腹腔恶性肿瘤特殊治疗”，手术过程顺利，未出现明显手术并发症。
术中切除的肝脏肿瘤标本
术后病理结果示：（左半肝）大片凝固性坏死，未见肿瘤组织，切缘阴性；（肝中静脉癌栓）大片凝固性坏死，未见肿瘤组织。提示达到R0切除，并证实了先前转化治疗的灭瘤效果强力，达到了pCR。
术后病理报告单截图
4、术后辅助治疗助力长期无瘤生存
于2022-08启动术后辅助治疗，仍采用“靶向药物+免疫治疗”联合方案，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 8mg po qd。
术后多次复查肿瘤学指标见AFP持续低于0.91μg/mL，其它指标及影像学检查亦未见肿瘤复发转移迹象。定期监测肝功能，未见明显肝功能损伤。
最近一次复查影像学检查（2024-02-27胸腹部CT平扫+增强）示：双肺多发小结节，较前大致相仿，考虑良性病变，未见新增恶性结节；肝左叶术后改变，未见肿瘤复发转移迹象。
2024-02-27胸腹部CT影像
拟继续维持“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免治疗至满2年，并密切影像学随访。
回顾治疗经过如下：
治疗流程图
疗效评估：“TACE+仑伐替尼”治疗IIIa期HCC出师不利，患者进展为IIIb期，“替雷利珠单抗+仑伐替尼”（6个周期实现CR，后续4个周期维持CR）逆风翻盘，成功转化治疗IIIb期HCC达R0切除，并在术后辅助治疗中持久遏制肿瘤复发，目前患者RFS已达19个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》认为，通过转化治疗使肿瘤获得缩小或降期后的切除是中晚期HCC患者获得根治和长期生存的重要方式之一[3]。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》指出，系统抗肿瘤治疗联合局部治疗的转化治疗方案有望获得更高的肿瘤缓解和更高的转化切除率[2]。基于此，对于本例初诊为IIIa期的HCC患者，我们积极采取了“TACE局部介入治疗+靶向药物系统抗肿瘤治疗”的方案。遗憾的是，患者治疗效果不佳，病情出现进展，约3个月后综合分期达IIIb期。近年来大量研究表明，在中晚期HCC治疗中，相比靶向药物或免疫治疗单药方案，“靶向药物+免疫治疗”的联合方案具有协同增效的机制，其转化成功率更高[1]。因此，经与家属沟通，我们将系统抗肿瘤方案由靶向药物单药更改为靶免联合治疗。
此外，肿瘤复发转移是影响HCC患者术后长期生存的最主要因素，肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）明确推荐，对于HCC术后复发高危人群（比如肿瘤长径＞5cm，微血管或大血管侵犯等），若肝功能恢复良好，应尽快进行术后辅助治疗[4]。且现有的研究证据显示：靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后[4]。因此，本例患者在术后病情稳定后我们就及时沿用原“替雷利珠单抗+仑伐替尼”方案实施了术后辅助治疗。
HCC缓解的深度、速度和持续时间以及器官特异性的缓解等，都是影响后续治疗决策的重要因素[1]，在这方面，替雷利珠单抗的表现非常优异。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位缓解持续时间（DoR）高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[5]。BGB-A317-211研究表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[6]。以上这些数据体现了替雷利珠单抗在不可切除HCC治疗中的重要价值：不仅能够快速缩瘤、持久抗癌，而且安全性可控。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，对于该案例中的IIIa期HCC患者，我们先是采取了“TACE+仑伐替尼”的转化治疗方案，然而治疗期间患者病情发生进展，分期达IIIb期，经改用“替雷利珠单抗+仑伐替尼”方案，最终力挽狂澜成功转化治疗IIIb期HCC达R0切除，并实现了pCR。此外，术后辅助治疗我们仍选择“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免联合方案，达到了持久遏制肿瘤复发的目的，目前患者RFS已达19个月。在整个治疗期间，患者未出现其它任何明显的药物相关不良反应，可见替雷利珠单抗长期使用的安全性较高。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多中晚期或不可切除HCC患者遏制进展趋势，实现转化切除和长期无瘤生存。
[1]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[3]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[4]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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