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黄贵年教授：回顾性对比评估第二代BTK抑制剂在套细胞淋巴瘤中的有效性和安全性

03月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，BTK抑制剂为复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的治疗带来新选择的同时，不同BTK抑制剂之间如何进行选择也成为了临床诊疗的关键。基于此，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Bryan Do教授及其团队开展了一项回顾性观察研究，旨在提供有关第二代BTK抑制剂在R/R MCL患者中的安全性和有效性的真实世界数据，近期该研究结果已发表于Sage Journals杂志。本文特邀中山市人民医院黄贵年教授针对该研究中关于不同第二代BTK抑制剂在R/R MCL患者中的安全性和有效性表现的内容进行点评，详情如下。

阿可替尼与泽布替尼治疗MCL成人患者的安全性与疗效分析比较

这是一项单中心、回顾性、观察性研究，纳入的是2017年10月至2022年8月期间接受阿可替尼或泽布替尼治疗的MCL成人患者。研究主要终点为房颤、高血压、大出血和侵袭性真菌感染的发生率。次要终点是阿可替尼和泽布替尼的疗效。在美国国家癌症研究所（NCI）指定的一家癌症中心中共筛选出255例患者，其中30例患者被纳入阿可替尼组，8例患者被纳入泽布替尼组。

患者中位年龄为67岁，76.3%为男性（表1）。研究人员收集了基线既往病史，47.4%的患者有原发性高血压，21.1%的患者有房颤病史。大多数患者（39.5%）接受了第二代BTK抑制剂二线治疗，分别有28.9%和26.3%的患者接受了三线和≥四线治疗。1例患者接受了泽布替尼一线治疗。

表1. 患者基线特征图片2.png

接受阿可替尼治疗的患者中有10%发生了导致停药的药物不良反应（ADE），其中有2例患者（6.7%）出现了≥3级的不良反应（房颤、症状性出血），患者特征详见表2。泽布替尼组的所有患者均未出现ADE。两组患者均未出现高血压或侵袭性真菌感染。

表2. 发生≥2 级ADE的患者特征图片3.png

阿可替尼组和泽布替尼组分别有83.3%和87.5%的患者发生任何级别的非血液学ADE。最常见的非血液学ADE包括疲劳（52.6%）、肌肉骨骼疼痛（21.0%）和瘀伤（13.2%）（表3）。在阿可替尼组，20%的患者因ADE而终止治疗，而在泽布替组，没有患者因ADE而终止治疗。阿可替尼治疗组中有1例有关节炎病史的患者因关节痛和肌痛而暂停治疗，并将剂量减至每天一次，每次100mg。由于关节痛和肌痛恶化，该患者最终在治疗8个月后终止治疗。

表3. 两个治疗组的ADE 图片4.png

阿可替尼和泽布替尼的中位治疗时间分别为4.2个月（范围为：0.3~44.1个月）和10.6个月（0.2~29.9个月）（表4）。数据评估时，阿可替尼组3例患者（10.0%）和泽布替尼组5例患者（62.5%）仍在接受治疗。在接受过伊布替尼治疗的阿可替尼组12例患者和泽布替尼组4例患者中，患者接受治疗的中位时间分别为3.3个月（0.3~32.0个月）和14.0个月（0.2~29.9个月）。

患者从伊布替尼转用第二代BTK抑制剂的主要原因包括：6例患者出现不良反应（腹泻、疲劳、消化道感染、血小板减少、结膜下出血和结膜出血）以及6例患者发生疾病进展。在因疾病进展而从伊布替尼转用第二代BTK抑制剂的6例患者中，中位治疗时间为3.2个月（0.2~14.6个月）。

总体而言，本研究为阿可替尼和泽布替尼在MCL成人患者中的临床应用选择提供了重要的安全性与疗效数据，有助于临床医生更全面地了解这两种药物的治疗效果与潜在风险，为患者的个体化治疗提供科学依据。同时，本研究也分析了患者从伊布替尼转用第二代BTK抑制剂的原因，为未来临床实践中更好地管理患者提供了参考。

大咖点评

黄贵年教授

主任医师

中山市人民医院
中山市医学会血液学分会常务委员
中山市医师协会血液科医师分会常委
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省预防医学会血液肿瘤防冶专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届委员会青年委员
广东省医学会血液病学分会第九届委员会感染学组成员

黄贵年教授：作为划时代药物，BTK抑制剂的出现改变了多种B细胞肿瘤的治疗格局。第一代BTK抑制剂，伊布替尼，属于酪氨酸激酶TEC家族中的一员，共价结合在BTK三磷酸腺苷结合位点的半胱氨酸481号残基上。伊布替尼还可与其他同源活性位点上含有半胱氨酸残基的激酶结合，如TEC家族中的ITK2和ErbB家族中的EGFR和HER2。然而，这些结合位点以及结合后对其他信号通路如PI3K/AKT的间接影响，被认为是伊布替尼意想不到的毒性机制，导致心血管不良事件的发生，特别是房颤和高血压。相比之下，包括阿可替尼和泽布替尼在内的第二代BTK抑制剂提高了选择性，减轻了脱靶效应。

ELEVATE-RR试验头对头比较了阿可替尼与伊布替尼治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）的疗效和安全性，结果发现阿可替尼组的房颤、高血压和出血事件发生率低于伊布替尼组。在ASPEN试验中，泽布替尼与伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者中的头对头比较也展现了类似的结果。与伊布替尼组相比，泽布替尼组的房颤或心房扑动、高血压、出血和肺炎的发生率较低。

此外，美国国立综合癌症网络（NCCN）也更新了B细胞淋巴瘤指南，现推荐第二代共价BTK抑制剂阿可替尼和泽布替尼取代伊布替尼与利妥昔单抗的联合治疗方案作为R/R MCL的首选疗法。但由于尚未开展第二代BTK抑制剂治疗MCL的头对头研究，目前对于这些药物之间的安全性结果差异仍不明确。目前不同第二代BTK抑制剂之间如何进行选择主要取决于临床医生的偏好、药物成本、患者病情、潜在的药物间相互作用以及患者依从性等因素。

该研究也存在一定的局限性，例如，由于是单中心回顾性设计，可能无法获取到患者在其他医疗机构接受治疗时发生的ADE（如果患者没有报告）；此外，样本量相对较少且可能存在不良事件报告不足的情况。因此，当前仍需开展前瞻性头对头研究，以确定第二代BTK抑制剂在MCL中的安全性和疗效比较结果。

参考文献

Jessie Lu, Bryan Do, Brian Primeaux, et al; Evaluation of second-generation Bruton's tyrosine kinase inhibitors for the treatment of mantle cell lymphoma; Sage Journals.https://doi.org/10.1177/1078155224123.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：guangli

03月18日

张帆

益阳市中心医院 | 肿瘤内科

泽布替尼发生房颤或心房扑动、高血压、出血和肺炎的发生率较低。