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【2024 SGO】杨慧娟教授：靶向Nectin-4 ADC有望突破晚期宫颈癌治疗困境！CDK4/6抑制剂联合内分泌精准治疗展未来

03月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第55届2024年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会于2024年3月16日至18日在美国加利福尼亚州圣迭戈举行。在此次大会上，复旦大学附属肿瘤医院杨慧娟教授团队的2项研究重磅入选了本次会议的口头报告和壁报。一项是9MW2821这款靶向Nectin-4的新型ADC药物在晚期宫颈癌治疗中的疗效与安全性的I/II期研究；第二项则是有关CDK4/6抑制剂达尔西利联合内分泌治疗，在ER阳性子宫肿瘤及卵巢肿瘤中期疗效结果的详细汇报。

基于此，【肿瘤资讯】特邀研究PI杨慧娟教授分享这2项研究的亮点与主要突破点，予以妇科肿瘤治疗临床启示。

杨慧娟教授采访视频

杨慧娟

博士，主任医师、博士生导师

学会任职
中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会卵巢癌专业委员会委员
中国医药教育协会妇科肿瘤专业委员会常委
中国医师协会微无创医学专业委员会委员
上海医学会妇产科学专业妇科内镜学组委员
上海市抗癌协会癌症预防和筛查专业委员会委员
上海市抗癌协会黑色素瘤专委会委员
上海市抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员
上海市医师协会微无创专委会委员
南方肿瘤临床研究协会妇科肿瘤分子诊疗专业委员会委员

2004年获得香港大学医学院妇产科学博士学位。

2000年获得香港大学医学院“郑裕彤博士奖助金”至香港大学医学院妇产科系任研究助理、2009年作为访问学者至美国斯坦福大学肿瘤中心和美国纽约纪念Sloan-kettering肿瘤中心接受临床培训。
从事妇科各类恶性肿瘤的综合治疗28年余，主要临床特长为各类妇癌的根治性手术治疗、复发晚期转移肿瘤的药物治疗
承担国自然课题3项、上海市自然课题3项、卫健委课题3项、申康中心课题一项
第一作者或通讯作者发表国内外期刊论文70余篇，包括IJC、BJC、JHO、GO, MCT、JGO等

靶向Nectin-4 ADC药物闪耀SGO，晚期宫颈癌治疗有望迎来新突破

杨慧娟教授：在今年的SGO会议上，国内专家的参与和贡献引起了广泛关注，复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科首席专家吴小华教授公布了两项重磅研究成果，而我们团队的2项研究也分别入选Focused Plenary专场和壁报专场，其中，9MW2821这一靶向Nectin-4的ADC药物在宫颈癌治疗中的应用，成为了会议的焦点之一。

ADC药物，即抗体药物偶联物，是近年来癌症治疗领域的新星。在宫颈癌中，Tisotumab vedotin（TV）作为靶向组织因子的ADC药物，已在2021年获得美国FDA的批准。然而，国内尚无此类药物上市。9MW2821是目前全球范围内唯一一项在宫颈癌中有疗效数据的靶向Nectin-4 ADC药物。尽管在国际上我们也发现存在同类型的药物，如Padcev，它同样具备靶向功能，且其药物载荷也是MMAE，但Padcev的研究主要集中在尿路上皮癌等肿瘤领域，并未涉及宫颈癌的相关研究。因此，在当前的科研背景下，我们的这项关于靶向Nectin-4的ADC药物在宫颈癌中的研究，尤为引人关注。

Nectin-4是一种细胞黏附分子，在实体瘤中广泛表达。我们的研究显示，Nectin-4在宫颈癌中的表达率高达90%，高表达Nectin-4 +++的患者比例达到70%，这为复发/转移的晚期患者提供了新的靶向治疗选择。该研究结果表明，9MW2821在复发及晚期宫颈癌中的二线用药客观缓解率（ORR）达到了40.54%，1例患者达完全缓解（CR），14例患者部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）接近90%，显示出良好的疾病控制效果。

在安全性方面，9MW2821的主要不良反应为血液学毒性，尤其是3级以上的中性粒细胞减少。幸运的是，这种不良反应可以通过升白药物得到有效控制。

此外，研究有意义的发现是，无论患者之前是否接受过贝伐珠单抗或抗PD-1抑制剂等免疫治疗，都能从9MW2821治疗中获益，有效率达到理想水平。特别是在Nectin-4高表达的患者中，ORR更高，这为精准医疗提供了新的视角，使得我们能够根据患者的表达程度来选择最合适的治疗方案。

总之，9MW2821 ADC药物的研究不仅为宫颈癌患者带来了新的希望，也为ADC药物在癌症治疗中的应用开辟了新的道路。

新型ADC药物9MW2821作用机制稳定，治疗潜力巨大

杨慧娟教授：9MW2821在宫颈癌治疗领域展现出了巨大的潜力。其核心成分MMAE，与紫杉醇作用机制相似，均针对微管蛋白，通过独特的连接子与抗体结合，形成了这一创新药物。9MW2821由迈威公司设计，拥有一个显著的特点与优势——其药物抗体比（DAR）为4，这一比例在血液循环中极为稳定，与国际同类药物Padcev的多变比例形成鲜明对比。

9MW2821的稳定性不仅保证了药物在体内的高效传递，还大幅降低了脱靶风险和不良反应的发生。这一稳定的结构设计，使得药物能够精准地释放至肿瘤组织，发挥出色的抗肿瘤作用，为宫颈癌患者带来了新的希望。

如之前所述，在我们的I/II 期研究中，9MW2821已经展现出了40%以上的ORR率，且不受之前使用过贝伐珠单抗或PD-1抑制剂的影响。此外，国际上已有同类ADC药物与PD-1抑制剂联合使用的案例，如Padcev与帕博利珠单抗的联合治疗的KEYNOTE-A39的III期临床研究，在尿路上皮癌中取得了显著的临床效果。该研究显示，一线联合治疗显著提升了患者的总生存期（OS），从中位OS的16.1个月翻倍至31.5个月，这一成果令人振奋。

未来，我们期待9MW2821从二线治疗推进至一线治疗，为宫颈癌患者提供更多的治疗选择。并期望能够探索9MW2821与其他药物，如铂类药物或免疫检查点抑制剂的联合治疗可能性。随着研究的深入，我们有理由相信，9MW2821将在宫颈癌治疗中扮演越来越重要的角色，为患者带来更有效的治疗方案。

CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法临床探索，带来子宫与卵巢肿瘤治疗策略新思考

杨慧娟教授：在子宫肿瘤和卵巢肿瘤的治疗策略中，针对复发和转移的病例，传统化疗手段的疗效存在局限。这些肿瘤，包括卵巢的高级别浆液性癌、低级别浆液性癌，子宫的子宫内膜样癌、子宫肉瘤，尽管雌激素受体表达阳性，提示其激素依赖性特征，但内分泌治疗的效果尚未达到预期。例如，在高级别浆液性卵巢癌中，内分泌治疗的有效率通常低于10%，且中位无进展生存期（PFS）大约为3个月；在子宫内膜样癌的治疗中，尽管内分泌治疗的疗效数据有所上升，但整体ORR仍然偏低，仅维持在10%-20%，并且这种疗效的持续时间相对短暂，大约仅为半年左右。只有在特定的肿瘤类型，如低级别的子宫内膜间质肉瘤中，这类对激素治疗非常敏感的肿瘤，内分泌治疗才展现出一定的疗效。

鉴于内分泌治疗在子宫肿瘤和卵巢肿瘤中的疗效并不理想，我们不禁思考如何突破这一治疗瓶颈。我们的研究团队参考了乳腺癌治疗领域的经验，尝试将CDK4/6抑制剂达尔西利与芳香化酶抑制剂或氟维司群的联合治疗模式应用于子宫肿瘤和卵巢肿瘤的治疗。达尔西利联合氟维司群在乳腺癌治疗中已取得显著成效，于2021年在我国获得批准，用于激素治疗失败的于HR+/HER2-乳腺癌患者，并在2023年进一步扩展适应症：达尔西利联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗，用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。

本研究纳入了ECOG 0-1，ER阳性的初次铂耐药的化疗敏感型卵巢癌（包括高级别浆液性癌和子宫内膜样癌）、至少一线治疗失败的化疗不敏感型卵巢癌（如低级别浆液性癌）、至少一线治疗失败适合化疗的子宫肉瘤以及至少一线治疗失败的子宫内膜癌、未接受过针对复发转移性疾病系统治疗的适合内分泌治疗的子宫肉瘤（即低级别子宫内膜间质肉瘤）的绝经状态的患者。入组患者将接受达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑治疗。

研究采用Simon’s两阶段设计，主要终点为12周PFS率，第一阶段纳入18例患者，如果>4例获得12周PFS则进入第二阶段，入组至33例患者，如果>10例获得12周PFS则认为达到终点。

初步数据表明，中位持续治疗时间13周，15例患者接受了至少1次疗效评价。12周PFS率为67%（10/15），ORR达33%，DCR达66.7%，这一结果为该治疗策略的有效性提供了初步证据。

目前，研究中纳入了9例子宫内膜样癌、7例低级别浆液性卵巢癌、2例子宫内膜间质肉瘤、1例子宫平滑肌肉瘤患者。其中，子宫内膜间质肉瘤患者的疗效最为显著，有1例患者已持续服用近3年，疗效保持良好。在低级别浆液性卵巢癌中，该药物组合也显示出一定的疗效，12周PFS率为80%，客观缓解率为40%；而在高级别浆液性卵巢癌中，疗效尚需进一步评估。尽管如此，在子宫内膜样癌中，12个月的PFS达57%，达到了研究的预期目标，为该治疗策略的临床应用提供了积极前景。

综上所述，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的新型模式，在子宫与卵巢肿瘤的治疗中展现出了潜在的临床价值。目前研究仍在入组中，期待未来研究能够进一步验证其疗效，为患者提供更为有效的治疗选择。

新靶点、新机制探索，展望未来精准医疗蓬勃发展

杨慧娟教授：在妇科肿瘤治疗领域，我已从事了二十八年的职业生涯，见证了肿瘤治疗从化疗、放疗、手术三驾马车，到如今靶向治疗和精准医疗药物的蓬勃发展。尤其是近五年来，随着PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的应用，我们见证了越来越多的靶向和精准治疗药物涌现，临床研究日益增多，新药的批准使用也不断加速。

ADC药物不仅展示了卓越的疗效，还具备可控的不良反应，为患者提供了根据肿瘤靶点表达选择个性化治疗方案的可能。CDK4/6抑制剂的开发，通过肿瘤发生过程中通路相关基因的联合靶向作用，来提高肿瘤精准治疗的疗效。这种机制导向的药物研发，有望使原本效果有限的治疗手段发挥更大的潜力，特别是在联合治疗中的应用。

这些新药的开发和新机制的探索，预示着卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤，尤其是复发/转移的晚期肿瘤患者，将迎来更多治疗新方案。我们期待这些靶向药物因其精准性和较小的不良反应，治疗能够逐步前移，成为一线治疗的选择。

总之，这两项研究深刻启示我们，深入研究肿瘤发生发展的机制和可针对的靶点，并进一步探索联合用药策略。这不仅能提升现有药物的疗效，还能在抗肿瘤的同时，减轻患者的不良反应，提高生活质量，使患者能够更好地回归社会。

借此机会，我也特别感谢参与这两项研究的患者及家属，是她们的参与和支持，让这些研究成果得以实现。对于那些对临床试验存有疑虑的患者，我想说，当你们亲身体验到显著的疗效后，相信你们会从不理解转变为接受。我鼓励那些面临治疗困境的患者积极参与临床试验，这可能是获得更好治疗效果的宝贵机会。

同时，我也要感谢全国各参与单位的同行们，以及支持这两项研究的企业研发团队。没有他们的努力和贡献，这些研究是无法顺利进行的。我们期待未来，妇科肿瘤治疗领域将继续在精准医疗的道路上不断前进，为患者带来更多希望和光明。

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-张薪媛

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