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【金讲堂】疗效显著，“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合局部介入一线治疗Ib期HCC长期遏制肿瘤进展，目前患者PFS已达12个月

03月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

封面图金讲堂.jpeg

肝切除术是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）最主要的根治性手段，然而我国大多数HCC患者首诊已是中晚期，不适合首选手术切除^[1]。此外，也有一些HCC患者虽然存在手术切除指征，但却不愿接受外科手术治疗。对于上述这些不能或不愿接受外科手术治疗的HCC患者，肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）等介入方法以及系统抗肿瘤药物等非外科治疗手段是其获得长期生存的重要方式^[2]。尤其是在以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗时代，包括HCC在内的许多肿瘤的非手术治疗都取得了令人振奋的进展。其中，在诸多免疫检查点抑制剂中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由宁夏医科大学总医院放射介入科陈勇教授、吴龙云医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合TACE、HAIC在拒绝外科手术的Ib期HCC患者的一线治疗中有效遏制了肿瘤进展的真实案例，目前患者无进展生存期（PFS）已达12个月。

指导专家

陈勇

宁夏医科大学总医院

放射介入科主任主任医师教授

博士生导师

国家科技进步奖及国家自然基金委评审专家
宁夏医师协会微创介入分会候任主任委员，宁夏抗癌协会肿瘤介入与微创专委会主任委员，宁夏抗癌协会肝肿瘤诊疗委员会副主任委员，宁夏医学会微创介入学会副主任委员等。
中华医学会放射学分会腹组委员、中国中西医结合介入学会常委、中国医师协会介入学会学组委员，中国研究型医院学会出血专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤消融委员会及肿瘤介入委员会委员，等
主要从事恶性肿瘤及血管性病变介入治疗，主持国家自然基金4项、省厅级科研课题11项，共发表专业论文60多篇。

分享专家

吴龙云

宁夏医科大学总医院

放射介入科主治医师

医学硕士
主要从事良恶性肿瘤及外周血管等疾病的微创介入治疗
主持宁夏自然科学基金项目1项、宁夏医科大学校级项目1项
参与国家自然科学基金2项、宁夏自然基金2项、发表核心论文4篇

01基本情况

患者男性，42岁。
主诉：体检发现肝脏占位1个月。
现病史：患者1个月前接受体检时行腹部彩超发现肝脏占位（具体不详），不伴腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，皮肤、巩膜无黄染，未予特殊处理。随后进一步就诊于当地医院，行腹部增强CT（2023-01-09）示：肝右叶巨大占位。考虑肝恶性肿瘤，建议上级医院就诊。为求进一步诊治，遂来我院，因患者拒绝外科手术治疗，遂收入我科。
既往史：既往患“慢性乙型病毒性肝炎”20余年，口服恩替卡韦抗病毒治疗。患“高血压病”2年，血压最高180/110mmHg，自服硝苯地平缓片对症治疗，血压控制良好。
个人史及家族史：无特殊。
查体：美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0分，腹部平坦，右上腹轻压痛，无反跳痛及肌紧张，移动性浊音阴性。余无特殊。

02辅助检查

入院实验室检查：
■血常规：WBC：8.28×10⁹/L；Hb：177.0g/L；PLT：166.0×10⁹/L。
■肝功能：AST：52U/L；ALT：41U/L；ALB：37.4g/L；TBIL：21.1μmol/L；DBIL：8.7μmol/L；IBIL：12.4μmol/L。
■凝血功能：PT：13.5s；PTA：88.0%；INR：1.14；APTT：37.4s；FIB：3.8 g/L；TT：17.3s。
■肿瘤指标：AFP：1210.0ng/mL。
■乙肝相关检查：HBsAg（+）；HBeAg（+）；HBcAb（+）；HBV-DNA定量：2.32×10⁴IU/mL。
2023-01-14腹部MRI检查示：肝右叶巨大肝癌，较大截面约8.6cm×7.4cm。

图片1.png 2023-01-14腹部MRI影像

03临床诊断

原发性肝癌（CNLC Ib期、 T2N0M0、BCLC A期）
慢性乙型病毒性肝炎（Child-Pugh A级：5分）
高血压病（3级，极高危）

04治疗经过

本例青年男性患者初诊尚处肝癌早期（CNLC Ib期），且患者一般情况良好，ECOG评分0分，肝功能Child-Pugh 分级A级，经多学科会诊（MDT）讨论，认为该患者具备实施根治性手术切除的条件，建议积极手术切除肿瘤。然而，患者坚决拒绝外科手术，遂决定给予局部介入治疗以控制肿瘤进展。
分别于2023-01-16、2023-02-20实施第1、2次介入治疗，采取TACE术，栓塞材料选用：碘油+吡柔比星的混合乳剂，明胶海绵颗粒。

图片2.png 首次（上图）和第二次（下图）TACE术中造影图像

于2023-03-21行腹部MRI示：病灶轮廓清晰，边缘异常强化，体积较治疗前稍有缩小（目前，较大截面约7.3cm×6.1cm）。

图片3.png 2023-03-21腹部MRI影像

分别于2023-03-24、2023-04-19实施第3、4次介入治疗，方案改用“TACE+HAIC”，以提升疗效。
因介入治疗期间患者AFP始终居高不下，遂决定加用靶免联合系统抗肿瘤治疗。
自2023-05-18始启动靶免联合治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w + 仑伐替尼 8mg po qd。
截止2024-01-08，共实施了8个周期的“替雷利珠单抗+仑伐替尼”系统抗肿瘤治疗。
治疗期间定期复查腹部MRI，提示肿瘤体积持续缩小，活性逐渐降低。

图片4.png 2023-04-17（左）、2023-08-23（中）、2023-10-08（右）腹部MRI影像

最近一次复查的时间为2024-01-08，结果示：肝右叶病灶介入术后，病变活性极低，较大截面约5.0cm×4.5cm。

图片5.png 2024-01-08腹部MRI影像

自加用“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免治疗，患者AFP水平便急剧下降，并长期维持在正常水平。

图片6.png 治疗期间AFP水平趋势图

考虑患者目前治疗效果佳，影像学评估达部分缓解（PR），且患者耐受性好，后续拟继续“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免系统抗肿瘤治疗，并定期复查，必要时加用TACE等局部介入治疗。

疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合TACE、HAIC一线治疗Ib期HCC实现长期遏制肿瘤进展，目前患者PFS已达12个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。

病例总结

HCC的常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术等外科手段，以及TACE、HAIC等介入方法，还有系统抗肿瘤药物治疗等等，针对不同分期的HCC患者选择合理的治疗方法可以使疗效最大化^[2]。比如，对于肝脏储备功能良好的 CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期HCC，《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》推荐的首选治疗方式是手术切除^[2]。因此，对于本例中的Ⅰb 期患者，我们推荐接受根治性手术治疗，但患者坚决拒绝外科手术，遂经MDT讨论后，决定给予局部介入治疗，以期达到减轻肿瘤负荷、遏制肿瘤进展的目的。因介入治疗后患者AFP仍居高不下，遂加用系统抗肿瘤药物治疗，从而获得更高的抗肿瘤活性^[3]。

之所以选择国产PD-1抗体药物替雷利珠单抗，一方面因为该药疗效突出、安全性可靠，另一方面，其价格合理、可及性高。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多^[4]。BGB-A317-211研究则显示：替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗下，不可切除HCC患者的ORR为38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%^[5]。此外，中国学者在2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）上公布的一项研究显示，与“替雷利珠单抗+酪氨酸激酶抑制剂”的二联方案相比，“替雷利珠单抗+酪氨酸激酶抑制剂+TACE”的三联方案患者中位PFS（12.7个月 VS 8.4个月）、ORR（55.0% VS 27.3%）均更具优势^[6]。以上这些数据彰显了替雷利珠单抗在单药以及联合治疗中，针对中晚期或不可切除HCC的强劲而持久的缩瘤抗癌能力和良好的安全性。

基于以上研究证据和相关指南、共识推荐，对于本案例中的拒绝外科手术的Ib期HCC患者，我们在一线治疗中通过“替雷利珠单抗+仑伐替尼”（目前已实施8个周期）联合4次TACE、2次HAIC，有效遏制了肿瘤进展，实现了影像学PR，目前患者PFS已达12个月。不仅如此，在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应，足见替雷利珠单抗在联合治疗HCC方案中的良好安全性。目前患者仍拒绝外科手术治疗，遂继续给予靶免联合系统抗肿瘤治疗，期待见证替雷利珠单抗为该患者带来更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能助力我国更多不能或不愿接受外科手术的HCC患者实现更长期的PFS。

参考文献

[1]中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会,中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院消化道肿瘤多学科协作组,赵海涛,等.肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识[J].肝癌电子杂志, 2022, 9(1):23-28.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[3]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[6]Zhong Chen, et al.A real-world study of tislelizumab (Anti-PD-1) plus tyrosine kinase inhibitors for intermediate or advanced hepatocellular carcinoma.2023 ESMO IO Abstract 91P.

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