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张薇教授：CDKN2A/B缺失或可影响CLL患者的生存预后

03月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CDKN2A和CDKN2B基因位点（位于9p21区域）是继TP53之后第二大最常见的遗传失活区域。既往研究发现，在多种恶性肿瘤中均存在CDKN2A/B缺失的情况，其中包括B细胞恶性肿瘤、急性淋巴细胞白血病和弥漫大B细胞淋巴瘤。此外，部分慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者也显示出CDKN2A/B的缺失，但其意义尚不清楚。当CLL发生Ritcher转化（RT）时，研究者在19%~30%的样本中发现CDKN2A/B缺失。既往研究认为CLL的CDKN2A/B缺失仅会在进展期出现，但随后在13例高风险的CLL患者（包含TP53异常患者）中也观察到同样的缺失。此外，CDKN2A/B与TP53同时缺失也较为常见，而这两种缺失的同时出现可能是导致RT发生的一个潜在途径。一项回顾性研究旨在探索CLL患者出现CDKN2A/B缺失的频率、人群和遗传特征以及结果。【肿瘤资讯】将该研究的重点内容总结整理，并邀请北京协和医院血液科张薇教授针对研究结果进行点评，详情如下。

研究方法

本研究为回顾性研究，旨在识别在3.5年期间提交1个或多个样本进行FISH面板分析的CLL患者。研究获得了机构审查委员会的批准，并对刺激后的外周血液、骨髓或活检样本细胞进行FISH和传统染色体分析。研究者还评估了患者染色体型的复杂性，并使用PCR确定了患者IGHV的突变状态。对于开始接受布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗的患者，则采用NGS或数字滴定聚合酶链反应进行突变测试。此外，研究还利用Cox回归模型评估了CDKN2A/B缺失后的总生存率（OS），并使用Fine and Gray模型来评估转化相关变量之间的关系。

研究结果

本研究对636例CLL患者进行了FISH面板分析，其中43例（6.8%）患者存在CDKN2A/B缺失的情况。患者确诊CDKN2A/B缺失的中位年龄为54.9岁，而检测到CDKN2A/B缺失的中位时间为诊断后7.8年。研究中有5例患者（11.6%）在接受任何治疗前的1年内出现CDKN2A/B缺失。在检测到CDKN2A/B缺失时已接受过治疗的患者中，中位治疗次数为5次。32例患者（74.4%）曾接受过BTK抑制剂治疗，其中27例患者（84.4%）进行了BTK C481突变检测。最终共有11例患者（34.4%）检测到了突变。在已知IGHV突变状态的患者中，30 例（90.9%）为未突变患者。

关于CDKN2A/B缺失，分别有33例（76.7%）、7例（16.3%）和3例（7.0%）患者存在杂合、同源或杂合及同源缺失的亚克隆群。另外，在6 例（14.0%）、13 例（30.2%）和 20 例（46.5%）患者中分别发现复杂（3~4个异常）、高度复杂（5~9个异常）和超复杂（>10个异常）核型（图1）。72.1%的患者通过常规核型检查发现涉及9p21基因座的染色体异常。

FISH检测显示，62.8%的患者存在TP53缺失，58.1%的患者存在13q14缺失，37.2%的患者存在MYC增益、重排或扩增，23.3%的患者存在REL增益，16.3%的患者存在BCL6增益或重排，16.3%的患者存在ATM缺失，14.0%的患者存在SEC63缺失，以及14.0%的患者伴有trisomy-12。在15例测序数据可用的患者中，66.7%患者伴有TP53突变，26.7%患者同时伴有SF3B1突变。此外，还有2例患者伴BRAF突变，1例患者伴NOTCH1和XPO1突变。图片1.png

图1.CDKN2A/B 基因缺失的 CLL 患者的遗传特征

研究中共有30例患者死亡（69.8%）。幸存患者的中位随访期为10.6年，自确诊起的中位OS为10.8年，而从发现CDKN2A/B缺失开始的中位OS为1.7年（95% CI，0.3-4.7），中位随访时间为4.9年。在研究的43例患者中，21例（49%）患者进展为RT或早幼粒细胞白血病。另外2例患者分别进行了骨髓活检，结果表明在CDKN2A/B 缺失时存在早幼粒细胞白血病转化的可能，但无随访数据可供确认。

患者进展为RT的中位年龄为65.8岁，其中 1 例患者在进展为RT时尚未接受治疗。在30例死亡患者中，17例患者已发生RT转化，13 例患者未发生转化，死亡原因包括疾病进展（8例）、感染（2例）、CLL治疗并发症（1例）、继发癌症（1例）和呼吸衰竭（1例）。

分析表明，患者从检测到CDKN2A/B缺失至RT转化的时间为0年~5.5年，其中除2例患者外，其余患者均在2年内进展为RT。从患者确诊CLL开始，12个月和24个月RT累积发生率分别为4.7%和9.3%。而从发现CDKN2A/B缺失后开始，12个月和24个月RT累积发生率分别为23.5%和29.4%。虽然在检测到CDKN2A/B缺失后进展为RT的患者人数有限，但多变量模型分析表明，TP53缺失、以及CDKN2A/B同源和杂合缺失是与RT相关的独立因素。MYC、REL和BCL6异常的频率以及核型复杂程度在有RT和无RT的患者中相似。

研究结论

本研究探索了CLL患者的CDKN2A/B缺失情况。结果表明，CDKN2A/B缺失患者的预后很差。然而，这项回顾性研究存在一些局限性。例如，许多患者无法获得序列样本。因此，其发生基因缺失的时间仍不清楚。此外，研究者无法确定CLL和RT是否与克隆相关，而且有一部分CDKN2A/B患者的NGS数据不在研究小组范围内。在CLL患者中，CDKN2A/B 缺失是一种罕见情况。在出现异常的患者中，18.6%的患者死于CLL进展期，48.8%的患者在接受RT治疗后病情恶化死亡。综合分析表明，未来需要将CDKN2A/B缺失纳入前瞻性分析中作为预后变量。

大咖点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

主任医师、硕士研究生导师
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志50余篇
参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作

张薇教授：上述研究是一项关于CLL患者中CDKN2A/B缺失情况的回顾性研究。该研究强调了CDKN2A/B基因位点在癌症中的重要性，特别是在CLL中。CDKN2A/B位于9p21区域，其缺失与多种恶性肿瘤的发展有关。在CLL中，CDKN2A/B的缺失与疾病的不良预后相关，尤其是在CLL发生进展时。

研究结果显示，在636例接受CLL FISH面板分析的患者中，有6.8%的患者存在CDKN2A/B缺失。患者从确诊CLL到检测出CDKN2A/B缺失的中位时间为7.8年。研究还发现，CDKN2A/B缺失与较短的OS相关。患者从确诊到死亡的中位OS为10.8年，从检测出CDKN2A/B缺失到死亡的中位OS仅为1.7年。

该研究结果强调了在CLL患者中检测CDKN2A/B缺失的重要性，并为未来的治疗策略和预后评估提供了数据支持。研究还提出了将FISH分析纳入CLL常规检测的建议，尤其是对于有TP53异常的高危患者。

此外，该研究也存在一定的局限性，包括无法获得连续样本以确定基因缺失的确切时间点，以及NGS数据仅限于有限的患者子集。此外，研究无法评估CLL和RT之间的克隆关系。

总体而言，该研究为CLL患者的CDKN2A/B缺失提供了重要的流行病学和临床数据，强调了其在疾病预后中的作用，并为未来的研究方向和临床实践提供了指导。

参考文献

Characteristics and outcomes of patients with CLL and CDKN2A/B deletion by fluorescence in situ hybridization，https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023010753

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli