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张薇教授：新一代BTKi无化疗方案助力淋巴瘤患者高质量的长生存

03月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世改变了B细胞淋巴瘤的治疗格局。BTK是位于BCR下游信号转导通路中的关键信号分子。而BTKi可以抑制BCR的信号传导，降低NF-κB信号通路的活性，在B细胞恶性肿瘤中展现出强大的抗肿瘤作用。新一代BTKi泽布替尼具有较高的选择性和抑制活性，实现了对BTK的持久抑制。对于老年体弱或无法耐受强化疗的淋巴瘤患者，含泽布替尼的无化疗方案可为其带来显著的生存获益。【肿瘤资讯】将相关研究的重点内容整理成文，并邀请北京协和医院张薇教授对研究结果进行点评，详情如下。

ZR无化疗方案治疗新诊断的MCL患者ORR可达95.5%

研究背景：

套细胞淋巴瘤（MCL）表现出高度的临床异质性，并且目前尚无治愈方案。建议采用一线强化化学免疫疗法作为诱导治疗，联合或不联合自体干细胞移植（ASCT）作为巩固治疗。然而，这一治疗方案可能会增加患者的短期和长期毒性反应。既往Window-1研究已经证实，伊布替尼联合利妥昔单抗作为诱导治疗可以减少患者的化疗暴露，从而降低不良事件（AE）的发生率。鉴于泽布替尼在复发/难治性（R/R）MCL患者中的缓解率较高和安全性出色，研究者推测泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）可能会为新诊断MCL患者带来更大的生存获益。本研究旨在分析ZR无化疗方案联合或不联合ASCT 对新诊断 MCL患者的疗效和安全性。

研究方法：

本研究为一项前瞻性、开放标签的2期研究，纳入了新诊断的MCL患者。患者接受口服泽布替尼和利妥昔单抗作为诱导治疗。达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者随后接受泽布替尼维持治疗，老年（年龄>70岁）或unfit的患者维持治疗直至出现不可耐受的毒性或复发，而年轻（年龄≤70岁）且fit的患者则接受ASCT。主要终点包括第3周期、第5周期和ASCT结束时的总缓解率（ORR）和CR率（CRR）。次要终点包括2年总生存期（OS）、2年无进展生存期（PFS）和安全性概况。

研究结果：

共有26例患者入组，中位年龄为62岁。在21例患者中进行了下一代测序，以检测包括ATM和TP53突变在内的基因突变。21例患者至少完成了3个周期的ZR治疗，其中19例患者达到CR，1例患者达到PR，1例患者病情稳定后退出了研究。3个治疗周期的ORR和CRR分别为95.5%和90.9%。17例患者完成了计划的5个周期治疗，其中5例患者进行了ASCT。在这17例患者中，所有患者均达到CR，10例患者（58.8%）达到微小残留病（MRD）阴性。在中位随访18.7个月内，2年OS和PFS率均为100%，中位OS和PFS未达到。整个治疗过程中，5例患者出现短暂的丙氨酸转氨酶升高、口腔黏膜炎和血液毒性，4例患者出现发热，2例患者发生输液相关反应，1例患者发生COVID-19相关肺炎。所有毒性均为短暂且可逆的，未观察到房颤和出血。

研究结论：

这项研究证实了泽布替尼联合利妥昔单抗无化疗方案在新诊断MCL患者中优异的疗效和安全性，为MCL的治疗提供了新的选择。不仅如此，ZR方案的成功也为MCL治疗策略未来的发展奠定了基础。随着进一步的研究和数据积累，ZR方案有望成为MCL患者的标准治疗之一。

ZO无化疗方案为R/R FL患者的高质量生存带来希望

研究背景：

泽布替尼是一种强效且高选择性的新一代BTKi，其设计旨在最大化BTK的占有率并且最小化脱靶抑制。在2期ROSEWOOD研究中，泽布替尼和奥妥珠单抗（ZO）联合治疗显示出更佳的疗效，并且具备可控的安全性。本研究将进一步探讨ZO联合治疗对R/R 滤泡性淋巴瘤（FL）患者生活质量的影响。

研究方法：

本研究将患者报告的结果（PROs）作为次要终点，并采用EORTC QLQ-C30和EQ-5D-5L进行评估。从基线开始，患者将每12周进行一次问卷调查，持续2年，之后每24周进行一次，直至发生疾病进展、死亡或撤回同意。每个治疗组在每次访问时完成问卷的患者数与预期完成问卷的患者数之比为研究的依从率。PRO终点包括EORTC QLQ-C30的总体健康状况（GHS）、身体和角色功能域，以及疲劳、疼痛、恶心/呕吐和腹泻症状域，在第12和24周分别采用混合模型重复测量（MMRM）进行评估。随着时间的推移，研究者还对 QLQ-C30各个域和 EQ-5D-5L 视觉模拟量表 (VAS) 评分进行了描述性分析。

研究结果：

共有217例患者被随机分配到ZO组（n=145）和O组（n=72），两组的基线人口统计学特征和疾病特征相似。研究治疗的中位持续时间分别为12.2和10.6个月。两组在第12周的PRO评估依从率均超过80%，在第24周为85%。到第24周时，ZO组患者在QLQ-C30的角色功能、疼痛和疲劳域整体表现优于O组，而两组患者的GHS得到改善，恶心/呕吐和腹泻症状仍持续存在。MMRM分析显示，从基线到第24周，ZO组在角色功能、疼痛和疲劳方面出现临床意义的改善。根据描述性分析，从基线到第24周，ZO组患者的EQ-5D-5L视觉模拟量表（VAS）评分改善更为显著。

研究结论：

在ROSEWOOD试验中，ZO联合疗法不仅在疗效方面表现出色，而且在改善R/R FL患者的健康相关生活质量方面也展现出卓越效果。尤其在在减轻疲劳、疼痛症状和改善角色功能方面，ZO联合疗法为R/R FL患者带来了新的希望。随着进一步的研究，ZO疗法有望成为R/R FL患者的治疗新标准。

大咖点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

主任医师、硕士研究生导师
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志50余篇
参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作

张薇教授：MCL和FL均属于非霍奇金淋巴瘤的亚型之一。MCL是一种相对罕见的侵袭性B细胞淋巴瘤，常见于中老年人群。尽管治疗方法多样，但MCL仍然是一种不可治愈的疾病，患者可能会经历多次复发。FL目前在国内发病情况呈上升趋势，老年患者居多。虽然FL疾病进展速度相对较慢，但通常难以治愈。探索更为安全的药物组合，最大限度地减少疾病负担是针对MCL和FL患者的主要策略。

总体而言，ZR无化疗方案可为新诊断的MCL患者带来较高的ORR和CRR，表明该方案在减少化疗暴露的同时，仍然能够提供强大的抗肿瘤活性。此外，研究中观察到的AE大多数是短暂且可逆的，并且研究者尚未观察到严重的心脏事件和出血，这表明ZR方案的安全性是可接受的，尤其是对于老年或不适合强化疗的患者。此外，在中位随访18.7个月，2年OS率和2年PFS率均达到了100%，这是一个非常积极的结果。尽管患者的中位OS和PFS未达到，ZO方案的治疗潜力仍不容忽视。目前的初步结果令人鼓舞，但仍需要进行更大规模的随机对照试验来验证ZR方案的疗效，并评估其在不同患者群体中的长期效果和安全性。

除疗效外，FL患者的生存质量也尤为重要。随着探索的不断深入，帮助肿瘤患者实现高质量的长期生存已成为我们的主要研究目标之一。既往Ib期研究发现，在FL患者中，ZO方案的耐受性良好，并且展现出早期疗效。ROSEWOOD 2期研究结果证实，ZO方案在改善患者的角色功能、疼痛和疲劳方面具有显著效果，这些都是影响患者日常生活的关键因素。此外，研究中的依从率较高，表明患者能够很好地耐受治疗，这是一个积极的信号。

基于以上研究结果，包含新一代BTKi泽布替尼的无化疗方案不仅可为淋巴瘤患者带来显著的生存获益，还可提高患者的生存质量。未来的研究可针对高效低毒的无化疗方案进行更深入的探索，为更多淋巴瘤患者带来希望！

参考文献

1.https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper179599.html
2.https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper181195.html

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli