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十邑论坛第233期｜走近ASCO GI研究进展：解读临床研究的关键问题

03月12日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛带来了来自加拿大皇后大学Bishal Gyawali教授

对临床试验解读的要点分析，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师，医学博士，硕士生导师

腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。

临床试验终点

在阅读临床试验报告时，需要注意临床试验设计实施和分析相关要点。首先是研究终点。尽管抗肿瘤药物存在不良反应，价格昂贵，但是患者相信使用这些药物可带来生存延长和更好的生活。这些指标需要通过总生存期（OS）和生活质量（QOL）来进行衡量，因此这些是临床试验的主要终点。其他任何指标都称为替代指标，比如客观反应率（ORR），无进展生存期（PFS），无病生存（DFS）等。目前临床试验中越来越多地使用替代终点，是希望早于OS事件发生前更早衡量药物效应。一项研究显示如果使用PFS作为终点，平均可以节省11个月的时间；如果使用ORR，可以节省19个月的时间。

而大多数情况下，替代终点和OS之间的相关性较差。例如马吉妥昔单抗于2020年12月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2阳性乳腺癌的治疗。研究显示马吉妥昔单抗和对照组的中位PFS分别是5.8个月vs 4.9个月。而在2021年9月公布OS数据，显示PFS获益并未转化为OS获益。

患者对PFS的理解也存在误区。一项研究显示90%的患者混淆了PFS和OS，即便说明OS数据尚不清楚后，依旧有40%的患者认为药物可延长OS。因此，PFS应改称为无进展间隔期（PFI）。我们的一项研究纳入100例肿瘤患者进行意向调查。如果一种治疗带来毒性而无OS获益，若无PFS获益，17%的患者会选择治疗；如果具有部分（3~9个月）PFS获益，26%的患者会选择治疗；51%的患者无论有无PFS获益均拒绝治疗。

除了OS外，QOL也很重要。如果可延缓进展，并可改善QOL，本身同样具有意义。我们研究了352项Ⅲ期随机对照临床研究，其中一半研究没有将QOL列为终点，1/4没有报告QOL终点数据，尽管他们已经收集了这些信息。在有相关数据的研究中，观察到PFS改善与延迟QOL恶化或QOL改善之间的相关性很弱。研究显示如果一种药物改善了OS，则不会导致QOL恶化。而一种药物改善PFS却没有改善OS，则有可能导致QOL恶化（表1）。因此需要思考仅改善PFS、而对OS和QOL无有利影响的药物意义。

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表1 报道QOL研究的PFS/OS

信息审查

审查是指在数据锁定时，时间-事件结果的事件还未发生的情况。例如PFS中，疾病进展（PD）或死亡尚未发生。患者状况良好，但是有患者失访。试验组和对照组中发生审查的患者是处于随机原因而发生的。因此认为随机化保持不变，这被称为无信息审查。例如试验组患者可能由于毒性或反应不佳退出研究。而对照组患者可能因为被随机到对照组而感到沮丧，较为健康和富裕的患者可能退出研究并选择其他治疗方式，这就违反了随机化原则，导致假阳性。

举例说明，假设有一种药物完全无效且无毒性，实体瘤中PFS HR是0.97，没有延长PFS。如果一种药物绝对无效但是有毒性，21%的患者在PD前因毒性退出研究，则PFS HR为0.71，显示出PFS改善的信号（图1）。

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图1 信息审查对PFS的影响

因此考察临床试验中药物疗效时，不仅需要看PFS，还需要看OS和治疗失败时间。应考虑所有患者并进行敏感性分析。提供审查信息非常重要。

次标准对照组

如果对照组患者不是接受标准治疗，就称为次标准对照组，包括使用之前研究已经证实疗效较差的方案，不允许使用有效药物，或使用安慰剂或无效药物。例如在肺癌患者中进行的一些临床研究中，对照组仍在接受化疗，尽管已经证实这些患者需要接受免疫治疗。POLO研究中，初始使用FOLFIRINOX反应的患者随机接受奥拉帕利或安慰剂治疗，尽管具有PFS改善，但是未能改善OS（图2）。同时，患者生活质量维持而非改善。因此，这种药物是同安慰剂进行对比，未能改善患者症状，也不能延长生存，但是价格高昂且具有副反应。

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