老年女性患者，无吸烟史，诊断“左肺上叶腺癌（cT2aN3M1，IV期）”，PS评分0分。一线方案（免疫+化疗）治疗有效，但随后发生获得性耐药，伴骨转移；二线使用“卡度尼利单抗+化疗”方案治疗达PR，免疫再挑战PFS已超16个月。
病例分享专家
陈力津
肿瘤内科 医学硕士
病史回顾
【患者】苏某某，女，67岁
【主诉】以“反复咳嗽、活动后气喘”为主诉入院。
【病例特点】患者于2021年12月因“反复咳嗽、活动后气喘”就诊当地医院，行肺部CT示：左肺上叶肿瘤并锁骨上、纵隔及左肺门淋巴结转移，予“免疫+化疗”方案治疗8周期，免疫单药维持2周期，因病情进展，于2022年09月16日转诊泉州市第一医院。既往史无特殊。PS评分0分。
【辅助检查】
（2022.09.16）PET-CT示：1、左肺上叶MT，最大层面范围约3.1*2.4*2.6cm，癌灶糖代谢明显增高，考虑肿瘤仍具活性；2、考虑纵隔（1R、2R、4R、4L、5、6、7）、双肺门多发淋巴结转移，大者约2.6*1.2cm；3、双肺多发结节，较大者约1.1*0.8cm，部分糖代谢轻度增高，考虑转移；4、双上胸膜局部稍增厚，糖代谢增高，考虑转移；5、T1棘突、T4-T6椎体及附件、T9棘突、L2棘突、左侧第5后肋、双侧第6后肋多发骨转移。
诊断
左肺上叶腺癌伴肺门、纵隔、锁骨上淋巴结、椎骨、肋骨多发转移 （cT2aN3M1，IV期）
治疗
【一线治疗】
2021年12月至2022年8月：外院予“免疫+化疗”方案治疗8周期，具体为：替雷利珠单抗200mg d1+培美曲塞0.7g d1+顺铂100mg d1 q21d，后“替雷利珠单抗200mg”维持2周期。
2022年08月19日：患者病情进展，伴多发骨转移。
【免疫再挑战】
患者经济条件尚可，患者及家属要求更积极的抗肿瘤免疫治疗。
2022年09月21日至2022年10月12日：予“卡度尼利单抗+化疗”方案治疗2周期，具体为：卡度尼利单抗375mg d1+白蛋白结合型紫杉醇300mg d1，q3w。患者腰背部酸痛较前缓解，咳嗽减轻。
2022年11月02日：复查胸部CT示：1、左肺上叶见一结节状高密度影，边缘毛糙，范围约2.4*1.9cm（原为3.1*2.4*2.6cm）；2、双肺见散在多发微小结节高密度影，较大者位于左肺上叶，直径约0.4cm（原为1.1*0.8cm）；3、纵隔及双肺门多发小淋巴结较前减小。
疗效评价为PR。
2022年11月02日至2023年01月05日：继续予“卡度尼利单抗+白蛋白紫杉醇”方案，治疗4周期。
期间于2022-12-14复查胸部CT示：1、左肺上叶MT治疗后改变，与前大致相仿（较大截面约2.4*1.9cm）；2、左肺上叶支气管分支截断、闭塞。双肺多发微小结节，转移可能，与前相仿（直径约0.3-0.5cm）；3、左上胸膜增厚并胸膜下结节影，较前减小（直径约0.4cm）；4、纵隔及双肺门多发小淋巴结。
疗效评价为PR。
2023年01月26日至2023年02月08日：予“卡度尼利单抗”单药治疗2周期。治疗过程顺利，患者耐受性良好，复查肿瘤标志物持续降低。
期间于2023-01-26复查胸部CT示：1、左肺上叶MT治疗后改变，与前大致相仿（较大截面约2.4*1.6cm）；2、左肺上叶支气管分支截断、闭塞。双肺多发微小结节，转移可能，与前相仿（直径约0.3-0.5cm）；3、左上胸膜增厚并胸膜下结节影，与前相仿（直径约0.4cm）；4、纵隔及双肺门多发小淋巴结。
2023年03月10日：复查CT示：双肺多发微小结节，部分较前稍增大；纵隔及双肺门多发小及轻度肿大淋巴结，部分较前增大。
疗效评价为SD。
故2023年03月13日起：加用安罗替尼，予“卡度尼利单抗联合抗血管”方案治疗15周期。具体为：卡度尼利单抗375mg ivgtt d1，安罗替尼10mg po d1-14，q21d。末次给药时间为2024年01月02日。
期间于2023-06-05、2023-10-09、2024-01-02规律复查，原发灶及转移灶均较前相仿；肿瘤标志物相对稳定。
疗效评价为SD。
联合化疗过程中患者出现脱发，余无不适；患者临床症状明显改善、毒副反应可耐受，生活质量显著提高。
目前继续该方案治疗，免疫再挑战PFS已超16个月。
病例点评专家
黄韵坚
福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科26区科副主任（主持工作）
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常委
福建省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会常委
福建省抗癌协会骨与软组织肿瘤专业委员会常委
福建省医学会呼吸分会委员
福建省中医药学会精准医学分会委员
福建省老年保健医学研究会副会长福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会常务理事
病例点评
肺癌是我国发生率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，在肺癌中占比超过80%。尽管NSCLC的生存期不断延长，在初治有效（CR/PR）的患者中，仍有74%会在5年内发生疾病进展[1]。如本病例中，患者一线使用“替雷利珠单抗+含铂化疗”治疗有效，但单药维持2周期即发生获得性耐药，NSCLC免疫耐药后的治疗是临床上亟需被满足的需求。
肿瘤细胞或肿瘤微环境的髓系细胞可能同时表达多个免疫检查点蛋白，如PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM3、CD73等，故联合使用针对多种免疫检查点的抑制剂（双免疗法），或使用双特异性抗体，是克服免疫检查点抑制剂耐药的有效策略[2]。因此一线免疫耐药后，可选择卡度尼利联合白蛋白紫杉醇作为二线治疗手段。
卡度尼利单抗作为同时靶向PD-1/CTLA-4的双特异性抗体，除了具有类似于PD-1和CTLA-4联合治疗的生物学活性外，还具有更高的与PD-1和CTLA-4的结合力。另一方面，其通过Fc段改造减小了抗体依赖的细胞毒性作用以及白介素（IL）-6/IL-8的释放，减少了不良反应的发生率[3]。
COMPASSION-01研究评估了卡度尼利单抗治疗晚期实体瘤的初步表现，结果显示≥3级TRAE发生率仅为13.4%[4]。在AK104-208研究中，卡度尼利联合安罗替尼治疗既往IO治疗失败后的晚期NSCLC患者，DCR达到100%，显示出良好疗效，是克服免疫耐药的新选择[5]。
此病例中，患者在免疫治疗耐药后使用“卡度尼利单抗联合白蛋白紫杉醇”治疗，症状明显好转，肿瘤标志物持续下降，癌胚抗原降低至正常值，疗效评估达PR。后“卡度尼利单抗”单药维持治疗2周期，“卡度尼利单抗联合安罗替尼”治疗15周期，疗效稳定，用药过程中并未出现明显的免疫相关不良反应，也验证了卡度尼利联合安罗替尼的有效性和安全性。
该病例免疫再挑战使用卡度尼利单抗已超16个月，由此可见卡度尼利单抗治疗免疫耐药后的晚期NSCLC患者的长期疗效及安全性值得肯定，期待更多的临床研究数据公布。
1.2020 ASCO Abstract#9621
2.Tumour-intrinsic resistance to immune checkpoint blockade.Nat Rev Immunol.2020
3.Pang X, et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MAbs. 2023;15(1):2180794.
4.Frentzas S, et al. A phase 1a/1b first-in-human study (COMPASSION-01) evaluating cadonilimab in patients with advanced solid tumors. Cell Rep Med. 2023;4(11):101242.
5.2021 ESMO Abstract#1300P
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